IACS-010759 dans les cancers avancés

Critère d'intégration:

• Pas enceinte.
• Les sujets doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle il n'existe aucun traitement disponible susceptible d'apporter un bénéfice clinique.
• Les sujets doivent avoir reçu au moins une ligne de thérapie systémique dans le cadre avancé/métastatique. Les sujets atteints de maladies sans options efficaces connues sont également éligibles. a) Les sujets atteints d'un lymphome en rechute et/ou réfractaire doivent avoir eu au moins 2 lignes de traitement systémique et ne sont pas candidats à un traitement à haute dose/une greffe de cellules souches autologues.
• Les sujets doivent avoir une maladie évaluable pour l'augmentation de la dose et une maladie mesurable pour l'augmentation de la dose.
• Les sujets doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Les sujets doivent avoir une espérance de vie >= 12 semaines.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL.
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Plaquettes >= 100 000/mcL.
• Bilirubine totale =< 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
• Aspartate transaminase (AST) sérum glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine transaminase (ALT) sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) =< 2,5 x LSN institutionnelle ou =< 5 x LSN institutionnelle en présence de métastases hépatiques.
• Clairance de la créatinine >= 45 mL/min/1,73 m^2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : l'abstinence totale lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones ; stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
• Association de l'un des deux suivants (a+b ou a+c ou b+c) : a) utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 % ), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique ; b) mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS); c) méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude.
• Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode contraceptive de barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les sujets doivent avoir une maladie qui peut être biopsiée en toute sécurité (uniquement pour la cohorte d'expansion de la biopsie RP2D) et accepter de subir une biopsie avant et pendant le traitement.
• Les sujets présentant des métastases cérébrales doivent avoir terminé leur traitement, soit chirurgical, soit radiologique, 4 semaines ou plus avant le dépistage. Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale démontrant qu'il n'y a aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives est requise chez les sujets ayant des métastases cérébrales antérieures. Les patients porteurs d'expanseurs de tissu mammaire peuvent subir une tomodensitométrie cérébrale (TDM) pour évaluation.
• Les sujets ne doivent pas être sous anticoagulation orale à dose complète telle que la warfarine. La warfarine à faible dose et l'héparine de bas poids moléculaire prophylactique et thérapeutique sont autorisées.
• Les sujets qui s'inscrivent à la cohorte d'expansion de la dose du cancer du sein triple négatif (TNBC) doivent adhérer aux directives de l'American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) pour la définition du TNBC.
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Sujets ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (4 semaines pour l'immunothérapie ; 6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant de commencer l'agent de l'étude.
• Sujets présentant des métastases cérébrales actives.
• Les sujets ne peuvent recevoir aucun autre agent expérimental ou avoir participé à tout autre essai clinique impliquant un autre agent expérimental pour le traitement des tumeurs solides avancées ou du lymphome dans les 3 semaines précédant le cycle 1, jour 1 de l'étude.
• - Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de la radiothérapie palliative dans un domaine limité, comme pour le traitement de la douleur osseuse ou d'une masse tumorale focalement douloureuse.
• Sujets ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à IACS-010759.
• Sujets recevant de la metformine ou d'autres agents connus pour augmenter le risque d'acidose lactique.
• Sujets ayant déjà reçu des inhibiteurs de l'IACS-010759 ou de la phosphorylation oxydative (OXPHOS).
• Sujets atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection bactérienne, fongique ou virale grave en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Sujets ayant des antécédents de maladie cardiaque importante, notamment : insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement ; antécédents d'infarctus du myocarde (IM), d'angine de poitrine, de pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude ; arythmies cardiaques cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade (par exemple, bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré) ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ; augmentation de la formule de correction de Fridericia (QTcF) (> 450 pour les hommes et > 470 pour les femmes).
• Femmes qui allaitent ou enceintes, comme en témoigne un test de grossesse sérique ou urinaire positif effectué dans les 72 heures suivant la première dose. (Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car on ne sait pas si IACS-010759 a un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par IACS-010759, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par IACS-010759.)
• Sujets présentant des anomalies gastro-intestinales importantes pouvant affecter l'absorption (par exemple, pontage gastrique, syndrome de l'intestin court).
• Sujets porteurs connus du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B chronique aiguë (HBsAg) ou du virus de l'hépatite C. (Les sujets séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques du traitement antiviral avec IACS-010759.)
• Taux d'acide lactique > 2 mmol/L et/ou pH sérique < 7,35 au départ.
• - Sujets atteints d'une autre tumeur maligne active au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un autre cancer à un stade précoce qui, à la discrétion du ou des enquêteurs, est actuellement en complète remise.
• - Sujets présentant une toxicité de grade 2 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (sauf l'alopécie) en raison d'un traitement anticancéreux antérieur.
• Sujets atteints d'une maladie ou d'un état concomitant qui, selon le jugement clinique du médecin traitant, est susceptible d'empêcher le sujet de se conformer à tout aspect du protocole ou qui peut exposer le sujet à un risque inacceptable.
• Sujets avec> = grade 1 neuropathie périphérique lors du dépistage.