IACS-010759 i Advanced Cancers

Inklusionskriterier:

• Ikke-gravid.
• Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke er nogen tilgængelig behandling, der sandsynligvis vil give klinisk fordel.
• Forsøgspersoner skal have modtaget mindst én linje af systemisk terapi i avanceret/metastatisk indstilling. Forsøgspersoner med sygdomme uden kendte effektive muligheder er også berettigede. a) Personer med recidiverende og/eller refraktær lymfom skal have haft mindst 2 tidligere linjer med systemisk behandling og er ikke kandidater til højdosisbehandling/autolog stamcelletransplantation.
• Forsøgspersoner skal have evaluerbar sygdom for dosisoptrapningen og målbar sygdom for dosisudvidelsen.
• Forsøgspersoner skal have en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.
• Forsøgspersoner skal have en forventet levetid >= 12 uger.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL.
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Blodplader >= 100.000/mcL.
• Total bilirubin =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartattransaminase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin transaminase (ALT) serum glutamin pyrodruetisk transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel ULN eller =< 5 x institutionel ULN i nærvær af levermetastaser.
• Kreatininclearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter sidste behandling. Mænd skal være kirurgisk eller biologisk sterile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen indtil 3 måneder efter sidste behandling. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet; mandlig sterilisering (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
• Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c): a) brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1 % ), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention; b) placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); c) barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille. I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling.
• Orale præventionsmidler er tilladt, men bør anvendes sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt effekt af lægemiddel-interaktion. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Forsøgspersoner skal have en sygdom, der sikkert kan biopsieres (kun for RP2D-biopsiekspansionskohorte), og acceptere at gennemgå en forbehandling og en biopsi under behandling.
• Forsøgspersoner med hjernemetastaser skal have afsluttet behandling, enten operation eller stråling, 4 uger eller længere før screening. En hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der viser, at der ikke er aktuelt bevis for progressive hjernemetastaser, er påkrævet hos forsøgspersoner med tidligere hjernemetastaser. Patienter med brystvævsudvidere kan have hjernecomputeriseret tomografi (CT) til vurdering.
• Forsøgspersoner må ikke være i fuld dosis oral antikoagulering, såsom warfarin. Lavdosis warfarin og profylaktisk såvel som terapeutisk lavmolekylær heparin er tilladt.
• Forsøgspersoner, der tilmelder sig den triple-negative breast cancer (TNBC) dosisudvidelseskohorte, bør overholde retningslinjerne fra American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) for definitionen af ​​TNBC.
• Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der har haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (4 uger for immunterapi; 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før start af undersøgelsesmidlet.
• Personer med aktive hjernemetastaser.
• Forsøgspersoner får muligvis ikke andre forsøgsmidler eller har deltaget i andre kliniske forsøg, der involverer et andet forsøgsmiddel til behandling af fremskredne solide tumorer eller lymfom inden for 3 uger før cyklus 1, dag 1 af undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der fik en større operation eller strålebehandling inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen palliativ strålebehandling til et begrænset område, såsom til behandling af knoglesmerter eller en fokalt smertefuld tumormasse.
• Forsøgspersoner med en historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IACS-010759.
• Personer, der får metformin eller andre midler, der vides at øge risikoen for laktatacidose.
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget IACS-010759 eller oxidativ phosphoryleringshæmmere (OXPHOS).
• Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv alvorlig bakteriel, svampe- eller virusinfektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Personer med en historie med betydelig hjertesygdom, herunder: kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling; anamnese med myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, koronararterie-bypassgraft (CABG) inden for 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling; klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok); venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); øget Fridericias korrektionsformel (QTcF) (> 450 for mænd og > 470 for kvinder).
• Kvinder, der ammer eller er gravide, som vist ved positiv serum- eller uringraviditetstest udført inden for 72 timer efter første dosis. (Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi det ikke vides, om IACS-010759 har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med IACS-010759, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med IACS-010759.)
• Personer med betydelige gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen (f.eks. gastrisk bypass, kort tarmsyndrom).
• Personer med kendt humant immundefektvirus (HIV), akut kronisk hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-virus. (HIV-positive forsøgspersoner er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner af antiviral terapi med IACS-010759.)
• Mælkesyreniveauer > 2 mmol/L og/eller serum pH < 7,35 ved baseline.
• Forsøgspersoner med anden aktiv malignitet inden for de seneste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft eller en anden cancer i tidligt stadie, som efter investigator(erne) i øjeblikket er afsluttet eftergivelse.
• Forsøgspersoner med >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet (undtagen alopeci) på grund af tidligere cancerbehandling.
• Forsøgspersoner med enhver samtidig sygdom eller tilstand, som efter den behandlende læges kliniske vurdering sandsynligvis vil forhindre forsøgspersonen i at overholde et hvilket som helst aspekt af protokollen, eller som kan sætte forsøgspersonen i en uacceptabel risiko.
• Forsøgspersoner med >= grad 1 perifer neuropati ved screening.