IACS-010759 in fortgeschrittenen Krebsarten

Einschlusskriterien:

• Nicht schwanger.
• Die Probanden müssen eine histologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine verfügbare Therapie gibt, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt.
• Die Probanden müssen mindestens eine Linie der systemischen Therapie im fortgeschrittenen / metastasierten Setting erhalten haben. Patienten mit Krankheiten ohne bekannte wirksame Optionen sind ebenfalls förderfähig. a) Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben und sind keine Kandidaten für eine Hochdosistherapie/autologe Stammzelltransplantation.
• Die Probanden müssen eine auswertbare Krankheit für die Dosiseskalation und eine messbare Krankheit für die Dosiserweiterung haben.
• Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.
• Die Probanden müssen eine Lebenserwartung >= 12 Wochen haben.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Blutplättchen >= 100.000/μl.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• Aspartat-Transaminase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Transaminase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutioneller ULN oder = < 5 x institutioneller ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
• Kreatinin-Clearance >= 45 ml/min/1,73 m^2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, während der Studie und bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie bis 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Methoden der Empfängnisverhütung umfassen: völlige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde; männliche Sterilisation (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.
• Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c): a) Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 % ), zum Beispiel Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung; b) Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS); c) Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen. Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil sein.
• Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Die Probanden müssen eine Krankheit haben, die sicher biopsiert werden kann (nur für RP2D-Biopsie-Erweiterungskohorte) und sich bereit erklären, sich einer Vorbehandlung und einer Biopsie während der Behandlung zu unterziehen.
• Personen mit Hirnmetastasen müssen die Behandlung, entweder Operation oder Bestrahlung, 4 Wochen oder länger vor dem Screening abgeschlossen haben. Bei Patienten mit früheren Hirnmetastasen ist eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns erforderlich, die zeigt, dass es keine aktuellen Hinweise auf fortschreitende Hirnmetastasen gibt. Patientinnen mit Brustgewebeexpandern können zur Beurteilung eine Computertomographie (CT) des Gehirns erhalten.
• Die Probanden dürfen keine orale Antikoagulation in voller Dosis wie Warfarin erhalten. Niedrig dosiertes Warfarin und prophylaktisches sowie therapeutisches niedermolekulares Heparin sind zulässig.
• Patienten, die in die Dosiserweiterungskohorte für dreifach negativen Brustkrebs (TNBC) aufgenommen werden, sollten sich an die Richtlinien der American Society for Clinical Pathology (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) zur Definition von TNBC halten.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die innerhalb von 3 Wochen (4 Wochen für Immuntherapie; 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn des Studienmittels eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Probanden mit aktiven Hirnmetastasen.
• Die Probanden dürfen innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 der Studie, keine anderen Prüfpräparate erhalten oder an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen teilgenommen haben.
• Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie in einem begrenzten Bereich, z. B. zur Behandlung von Knochenschmerzen oder einer fokal schmerzhaften Tumormasse.
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IACS-010759 zurückzuführen sind.
• Personen, die Metformin oder andere Wirkstoffe erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko einer Laktatazidose erhöhen.
• Probanden, die zuvor IACS-010759 oder Oxidative Phosphorylation (OXPHOS)-Inhibitoren erhalten haben.
• Probanden mit unkontrollierter interkurrenter Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive schwere bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich: dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine Therapie erfordert; Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades); linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bewertet durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA); erhöhte Fridericia-Korrekturformel (QTcF) (> 450 für Männer und > 470 für Frauen).
• Frauen, die stillen oder schwanger sind, nachgewiesen durch einen positiven Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest, der innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Einnahme durchgeführt wurde. (Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da nicht bekannt ist, ob IACS-010759 das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Da nach der Behandlung der Mutter mit IACS-010759 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit IACS-010759 behandelt wird.)
• Patienten mit signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption beeinträchtigen können (z. B. Magenbypass, Kurzdarmsyndrom).
• Patienten mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus (HIV), akutem chronischem Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus. (HIV-positive Probanden sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen einer antiviralen Therapie mit IACS-010759 nicht geeignet.)
• Milchsäurespiegel > 2 mmol/l und/oder Serum-pH < 7,35 zu Studienbeginn.
• Probanden mit anderen aktiven Malignomen in den letzten 3 Jahren mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkrebs oder einem anderen Krebs im Frühstadium, der nach Ermessen des/der Ermittler(s) derzeit abgeschlossen ist Remission.
• Patienten mit >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 Toxizität (außer Alopezie) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie.
• Probanden mit Begleiterkrankungen oder -zuständen, die nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes den Probanden wahrscheinlich daran hindern, einen Aspekt des Protokolls einzuhalten, oder die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen können.
• Probanden mit >= Grad 1 peripherer Neuropathie beim Screening.