IACS-010759 w zaawansowanych nowotworach

Kryteria przyjęcia:

• Nie w ciąży.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nowotwór, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie ma dostępnej terapii, która mogłaby przynieść korzyści kliniczne.
• Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną linię terapii ogólnoustrojowej w leczeniu zaawansowanym/przerzutowym. Kwalifikują się również osoby cierpiące na choroby bez znanych skutecznych opcji. a) Pacjenci z nawracającym i/lub opornym na leczenie chłoniakiem muszą mieć wcześniej co najmniej 2 linie leczenia systemowego i nie są kandydatami do leczenia dużymi dawkami/autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić chorobę w celu zwiększenia dawki i mierzalną chorobę w celu zwiększenia dawki.
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Badani muszą mieć oczekiwaną długość życia >= 12 tygodni.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml.
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Płytki >= 100 000/ml.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
• Transaminaza asparaginianowa (AST) w surowicy transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/transaminaza alaninowa (ALT) w surowicy transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) =< 2,5 x ULN instytucji lub =< 5 x ULN instytucji w przypadku obecności przerzutów do wątroby.
• Klirens kreatyniny >= 45 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania i do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu. Odpowiednie metody antykoncepcji obejmują: całkowitą abstynencję, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów; sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby.
• Połączenie któregokolwiek z dwóch poniższych kryteriów (a+b lub a+c lub b+c): a) stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1% ), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna; b) umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS); c) barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku.
• Doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechanicznymi metodami antykoncepcji ze względu na nieznane skutki interakcji lek-lek. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Pacjenci muszą mieć chorobę, którą można bezpiecznie poddać biopsji (tylko dla kohorty z biopsją RP2D) i wyrazić zgodę na poddanie się biopsji wstępnej i w trakcie leczenia.
• Osoby z przerzutami do mózgu muszą mieć ukończone leczenie, operację lub radioterapię, co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym. U osób z wcześniejszymi przerzutami do mózgu wymagane jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu wykazujące brak aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu. Pacjenci z ekspanderami tkanki piersi mogą mieć do oceny tomografię komputerową mózgu (CT).
• Pacjenci nie mogą przyjmować pełnej dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych, takich jak warfaryna. Dopuszczalne są niskie dawki warfaryny oraz profilaktyczne i terapeutyczne heparyny drobnocząsteczkowe.
• Pacjenci, którzy zostali włączeni do kohorty z rozszerzeniem dawki potrójnie negatywnego raka piersi (TNBC), powinni przestrzegać wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Patologii Klinicznej (ASCP)/College of American Pathologists (CAP) dotyczących definicji TNBC.
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (4 tygodnie w przypadku immunoterapii; 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed rozpoczęciem stosowania badanego środka.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać żadnych innych badanych leków ani brać udziału w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z udziałem innego badanego środka do leczenia zaawansowanych guzów litych lub chłoniaków w ciągu 3 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 badania.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub radioterapię w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem paliatywnej radioterapii w ograniczonym zakresie, na przykład w leczeniu bólu kości lub ogniskowo bolesnej masy guza.
• Osoby z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IACS-010759.
• Pacjenci otrzymujący metforminę lub inne środki, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej.
• Osoby, które wcześniej otrzymywały IACS-010759 lub inhibitory fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS).
• Pacjenci z niekontrolowanymi współistniejącymi chorobami, w tym między innymi trwającymi lub aktywnymi poważnymi infekcjami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi lub chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci z historią poważnych chorób serca, w tym: zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia; przebyty zawał mięśnia sercowego (MI), dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV trzeciego stopnia); frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA); zwiększona formuła korekcji Fridericii (QTcF) (> 450 dla mężczyzn i > 470 dla kobiet).
• Kobiety karmiące piersią lub w ciąży, o czym świadczy dodatni wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ciągu 72 godzin od podania pierwszej dawki. (Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ nie wiadomo, czy IACS-010759 ma potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki IACS-010759, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona IACS-010759.)
• Osoby z istotnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą wpływać na wchłanianie (np. pomostowanie żołądka, zespół krótkiego jelita).
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), antygenem powierzchniowym wirusa ostrego przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusem zapalenia wątroby typu C. (Osoby zakażone wirusem HIV nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne terapii przeciwwirusowej z IACS-010759.)
• Stężenie kwasu mlekowego > 2 mmol/l i/lub pH surowicy < 7,35 na początku badania.
• Pacjenci z innym czynnym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego raka we wczesnym stadium, który według uznania badacza(ów) jest obecnie w fazie całkowitej umorzenie.
• Pacjenci z toksycznością 2. stopnia >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (z wyjątkiem łysienia) spowodowaną wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Pacjenci z jakąkolwiek współistniejącą chorobą lub stanem, który w ocenie klinicznej lekarza prowadzącego może uniemożliwić pacjentowi przestrzeganie dowolnego aspektu protokołu lub który może narazić pacjenta na niedopuszczalne ryzyko.
• Osoby z neuropatią obwodową >= stopnia 1 podczas badania przesiewowego.