Clazakizumab pro chronické a aktivní protilátkami zprostředkované odmítnutí po transplantaci ledviny

Toto je jednocentrová, fáze I/II, otevřená jednoramenná průzkumná studie. Studie bude primárně zkoumat bezpečnost a snášenlivost clazakizumabu podávaného po diagnóze cABMR u 10 subjektů (15–75 let), kteří u svého dárce vykazují DSA. Zařazeným pacientům bude také po transplantaci diagnostikována cABMR + TG na základě kritérií Banff 2015. Pacienti musí mít eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 jak je vypočteno rovnicí MDRD (pro odhad CrCl pro pacienty mladší 18 let bude použita Schwartzova rovnice) při vstupu. Všichni pacienti budou rekrutováni z programu transplantace ledvin v Cedars-Sinai Medical Center. Jakmile je diagnostikován cABMR, budou vyhodnoceny anti-HLA protilátky specifické pro dárce (DSA), které jsou spojeny s cABMR a/nebo ztrátou štěpu. DSA bude detekován pomocí testovacích systémů na pevné fázi, které se v současnosti používají v Cedars-Sinai Medical Center HLA Laboratory (Dr. Xiaohai Zhang ředitel, telefon: 310-423-4979)41. Tyto anti-HLA protilátky mohou pocházet přirozeně nebo z předchozího těhotenství, transfuzí nebo předchozích transplantací. Pacienti léčení clazakizumabem pro cABMR budou mít laboratoře pro DSA a další monitorovací laboratoře a také imunologické studie, jak je uvedeno. Kromě standardního potransplantačního imunosupresivního protokolu budou pacienti s cABMR dostávat clazakizumab 25 mg SC podávaný každé 4 týdny (30 dní) v celkovém počtu 6 dávek. Pokud po úvodní dávce nejsou pozorovány žádné problémy s bezpečností/snášenlivostí/účinností, budou pacienti pokračovat v protokolu, jak je uvedeno. Po 6. a po 12. dávkách clazakizumabu bude provedena protokolová biopsie, aby se vyhodnotila přítomnost cABMR/ABMR aloštěpu, včetně barvení C4d a TG pomocí kritérií Banff 201514. Banffovo skóre bude porovnáno mezi indexem a protokolovou biopsií po ukončení terapie. Pacienti, u kterých je prokázána přetrvávající dysfunkce aloštěpu, mohou mít z příčiny mimoprotokolové biopsie. Po dokončení terapie clazakizumabem budou pacienti sledováni za účelem posouzení funkce aloštěpu a epizod ABMR a také DSA. Protokol je shrnut na obrázku 14 níže. Monitorování hladin Treg, Th17, Tfh a plazmablastů a také IL-6 a CRP bude prováděno v laboratoři transplantační imunologie v Cedars-Sinai Medical Center ve vybraných časových bodech (Dr. Mieko Toyoda ředitel, telefon: 310-423-8282). potvrzení) budou pokračovat měsíčně clazakizumabem dalších 6 měsíců a budou mít druhou biopsii ve 12měsíčním protokolu. Imunologické a virové monitorovací laboratoře budou provedeny podle indikace.

Subjekty budou sledovány za účelem zjištění, zda je použití clazakizumabu k léčbě cABMR u této vysoce rizikové transplantované populace bezpečné a bez infekčního rizika. Kromě toho vyšetřovatelé určí účinky léčby clazakizumabem na hodnocení renální biopsie provedené po 6 měsících. V té době bude vyhodnoceno hodnocení renálních funkcí, dárcovských specifických protilátek a skóre biopsie Banff 2015. Pokud bude pozorováno zlepšení nebo stabilizace, clazakizumab bude znovu podáván měsíčně x 6 dávek (počáteční den 180 až den 330) a poslední návštěva studie bude 365. den s biopsií. Vyšetřovatelé studie vyhodnotí transplantované pacienty, aby určili počet, kteří mají také životaschopný a funkční ledvinový aloštěp. V případě, že pacient nevykazuje zlepšení po podání 6 dávek clazakizumabu, nebude mu podána žádná další léčba a pacient se vrátí v den 365 na závěrečnou návštěvu studie. Všechny subjekty budou hodnoceny na základě záměru léčit. Akruální sazba předmětu bude omezena na ne více než 1-2 subjekty za měsíc v prvních třech měsících, aby byla zajištěna bezpečnost pro všechny subjekty. Po dokončení terapie clazakizumabem budou provedeny opakované laboratoře, aby se určil účinek na hladiny a korelace s jakýmikoli potenciálními událostmi.

Možnost dlouhodobého dávkování na konci 12 měsíců (po návštěvě 365. dne studie) bude k dispozici pro ty pacienty, kteří dokončí 12měsíční protokol. Pacienti mohou nadále dostávat clazakizumab 25 mg subQ každých 8 týdnů dlouhodobě, podle uvážení PI.