Bezpečnost a účinnost Efavaleukinu Alfa u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytl informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
• Věk ≥ 18 až ≤ 70 let při screeningu.
• Diagnóza RA v souladu s klasifikačními kritérii American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism z roku 1987 nebo 2010.
• Aktivní RA definovaná jako: Fáze 1b: DAS-28-CRP > 2,6 při screeningu. Počet 28 kloubů se skládá z článků prstů s výjimkou distálních interfalangeálních kloubů, zápěstí, loktů, ramen a kolen. Fáze 2a: ≥ 6 oteklých kloubů (na základě počtu 66 kloubů) a ≥ 6 bolestivých kloubů (na základě počtu 68 kloubů) při screeningu a výchozí hodnotě. Pro určení způsobilosti by měl být vyhodnocen distální interfalangeální kloub, ale ne zahrnut do celkového počtu. Navíc C-reaktivní protein (CRP) musí být vyšší než horní hranice normálu (ULN) podle centrální laboratoře při screeningu.
• Léčba methotrexátem po dobu ≥ 12 týdnů a na stabilní dávce ≥ 15 mg týdně po dobu ≥ 8 týdnů před 1. dnem. Nižší dávka methotrexátu je přijatelná (ale ne nižší než 10 mg týdně), pokud se jedná o nejvyšší tolerovanou dávku a je zkoušejícím zdokumentována gastrointestinální nebo hematologická toxicita při dávkách ≥ 15 mg týdně.
• Přijímání léčby kyselinou listovou nebo folinovou na základě posouzení zkoušejícího nebo podle místního standardu péče.
• Pouze fáze 1b: Subjekt může dostávat stabilní dávku leflunomidu, sulfasalazinu, hydroxychlorochinu, minocyklinu v kombinaci s methotrexátem a dávka musí být stabilní po dobu ≥ 8 týdnů před 1. dnem.
• Subjekt může dostávat stabilní dávku prednisonu ≤ 10 mg denně nebo jinou ekvivalentní dávku kortikosteroidu a dávka musí být stabilní ≥ 2 týdny před dneškem 1.
• Pouze fáze 1b. Normální nebo klinicky přijatelné hodnoty elektrokardiogramu (EKG) (12svodová hlášení komorové frekvence a PR, QRS, QT a QTc interval) při screeningu a na začátku na základě názoru zkoušejícího.
• Očkování (očkování proti tetanu, záškrtu, černému kašli, sezónní chřipce [během chřipkové sezóny] a očkování proti pneumokokům [polysacharidy]) aktuální podle místních standardů, jak určil zkoušející.

Kritéria vyloučení:

• Třída IV RA podle revidovaných kritérií reakce ACR
• Diagnóza Feltyho syndromu (RA, splenomegalie a granulocytopenie).
• Infekce protetického kloubu do 3 let od screeningu nebo nativní infekce kloubu do 1 roku před screeningem.
• Aktivní infekce (včetně chronických nebo lokalizovaných infekcí), pro kterou byly indikovány antiinfekční přípravky během 4 týdnů před 1. dnem NEBO přítomnost závažné infekce, definovaná jako vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antiinfekční přípravky během 8 týdnů před 1. dnem.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
• Pozitivní test na tuberkulózu během screeningu definovaný buď jako: pozitivní purifikovaný proteinový derivát (PPD) (≥ 5 mm indurace 48 až 72 hodin po provedení testu) NEBO pozitivní test Quantiferon: pozitivní PPD a vakcinace Bacillus Calmette-Guérin v anamnéze jsou povoleny s negativním testem Quantiferon a negativním rentgenem hrudníku; pozitivní test PPD (bez předchozího očkování proti Bacillus Calmette-Guérin) nebo pozitivní nebo neurčitý test Quantiferon jsou povoleny, pokud mají při screeningu VŠECHNY následující: žádné příznaky na tuberkulózu nebo list poskytnutý společností Amgen; dokumentovat historii ukončeného průběhu adekvátní profylaxe (dokončená léčba latentní tuberkulózy podle místní standardní péče před zahájením zkoušeného přípravku); žádná známá expozice případu aktivní tuberkulózy po poslední profylaxi; negativní rentgen hrudníku.
• Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B (potvrzeno testem polymerázové řetězové reakce deoxyribonukleové kyseliny (DNA) hepatitidy B [PCR]) nebo detekovatelnou ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (RNA) pomocí PCR (screening se obecně provádí pomocí protilátky proti hepatitidě C [HepCAb] a následně RNA viru hepatitidy C pomocí PCR, pokud je HepCAb pozitivní). Očkování proti hepatitidě B v anamnéze bez anamnézy hepatitidy B je povoleno.
• Pouze fáze 1b: Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo je známo, že je HIV pozitivní. Pouze fáze 2a: Známá historie HIV
• Pouze fáze 1b: Pozitivní test moči na drogy nebo alkohol na nelegální drogy při screeningu. Léky na předpis zjištěné testem na drogy jsou povoleny, pokud jsou užívány pod vedením lékaře.
• Přítomnost jednoho nebo více významných souběžných zdravotních stavů podle posouzení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na následující: špatně kontrolovaný diabetes nebo hypertenze; chronické onemocnění ledvin fáze IIIb, IV nebo V; symptomatické srdeční selhání (třída II, III nebo IV New York Heart Association); infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během posledních 12 měsíců před randomizací; těžké chronické plicní onemocnění (např. vyžadující kyslíkovou terapii); roztroušená skleróza nebo jakékoli jiné demyelinizační onemocnění; závažné chronické zánětlivé onemocnění nebo onemocnění pojivové tkáně jiné než RA (např. systémový lupus erythematodes s výjimkou sekundárního Sjögrenova syndromu).
• Malignita kromě nemelanomových kožních karcinomů, cervikálního karcinomu nebo duktálního karcinomu prsu in situ za posledních 5 let.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek do 6 měsíců od screeningu
• Pouze fáze 1b: Současný kuřák a/nebo užívání jakýchkoli výrobků obsahujících nikotin nebo tabák za posledních 6 měsíců před 1. dnem. Tyto typy produktů zahrnují, ale nejsou omezeny na: šňupací tabák, žvýkací tabák, doutníky, elektronické cigarety, cigarety, dýmky nebo nikotinové náplasti.
• Pouze fáze 1b: Subjekt, který není ochoten omezit spotřebu alkoholu na ≤ 1 nápoj alkoholu denně a ≤ 3 nápoje týdně po dobu trvání studie, kde nápoj odpovídá 12 uncím běžného piva, 8 až 9 uncí sladového likéru , 5 uncí vína nebo 1,5 unce 80 proof destilovaných lihovin. Pouze fáze 1b: Neochota nebo neschopnost zdržet se konzumace alkoholu během 48 hodin před každou návštěvou (včetně screeningu).
• Subjekty, které dostaly intraartikulární nebo systémové kortikosteroidní injekce pro léčbu akutního vzplanutí RA (není součástí pravidelného terapeutického režimu) během 4 týdnů před screeningem.
• ≤ 6 měsíců před 1. dnem v současné době dostávající nebo podstoupil léčbu cyklofosfamidem, chlorambucilem, dusíkatým yperitem nebo jakýmkoli jiným alkylačním činidlem.

• Předchozí léčba více než celkem 3 terapiemi, které zahrnují biologické onemocnění modifikující antirevmatické léky (DMARD) nebo perorální syntetické DMARD (jako je tofacinitib, baricitinib). Předchozí léčba sestává z alespoň 4 dávek dané terapie, přičemž dávky byly podávány pouze pro léčbu onemocnění RA. Předchozí terapie nesmí být použity v následujících časových obdobích:

  • ≤ 4 týdny před 1. dnem pro etanercept a anakinru
  • ≤ 6 měsíců pro rituximab
  • ≤ 2 týdny u perorálních inhibitorů janus kinázy
  • ≤ 9 týdnů před 1. dnem pro všechny terapie neuvedené výše

• ≤ 12 týdnů před 1. dnem v současné době dostáváte nebo jste podstoupili léčbu některým z následujících:

  • azathioprin
  • cyklosporin
  • zlato
  • mykofenolát mofetil
  • Kolona Prosorba
  • takrolimus
• Pouze fáze 2a: V současné době dostáváte nebo jste podstoupili léčbu leflunomidem ≤ 12 týdnů před 1. dnem, pokud nebylo provedeno aktivní vymývání cholestyraminem.

• Pouze fáze 2a: ≤ 4 týdny před dnem 1 v současné době dostáváte nebo jste podstoupili léčbu některým z následujících:

  • hydroxychlorochin
  • sulfasalazin
  • minocyklin
  • perorální inhibitor janus kinázy (např. tofacitinib, baricitinib)
  • intraartikulární, intramuskulární nebo intravenózní kortikosteroidy, včetně adrenokortikotropního hormonu
  • intraartikulární injekce kyseliny hyaluronové
  • živé vakcíny – pouze pro fázi 2:
• Nestabilní dávka nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), acetaminofenu a/nebo analgetik, která se užívá neplánovaně (tj. ne denně nebo plánovaně každý určitý počet hodin) a/nebo je zahájena
• Do 12 hodin před promítáním nebo dnem 1 jste obdrželi následující:

acetaminofen, NSAID, tramadol a/nebo jakákoli narkotická analgetika, jako jsou, ale bez omezení, hydrokodon, kodein, tramadol, propoxyfen a/nebo oxykodon (pokud nejsou ve formě oxycontinu). Subjekt užil oxycontin během 24 hodin před screeningem nebo dnem 1.

• Pouze fáze 1b: Během 4 týdnů před 1. dnem jste dostávali jakékoli rostlinné léky (např. třezalku tečkovanou) nebo nevitamínové doplňky stravy (např. hořčík) s výjimkou vápníku.
• V současné době podstupujete léčbu v jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii nebo uplynulo méně než 30 dní od ukončení léčby na jiném zkoumaném zařízení nebo lékové studii(i). Jiné vyšetřovací postupy při účasti na této studii jsou vyloučeny.

• Přítomnost laboratorních abnormalit při screeningu včetně následujících:

  • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) při screeningu > 1,5násobek horní hranice normy (ULN)
  • Celkový bilirubin v séru (TBL) ≥ 1,5 mg/dl (≥ 26 μmol/L)
  • Hemoglobin ≤ 10,5 g/dl (≤ 105 g/L)
  • Počet krevních destiček < 100 000/mm^3 (
  • Počet bílých krvinek < 2 500 buněk/mm^3 (2,5 x 10^9/l)
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
  • Vypočtená rychlost glomerulární filtrace ≤ 50 ml/min/1,73 m^2 pomocí vzorce Modifikace stravy při onemocnění ledvin (MDRD).
• Jakákoli jiná laboratorní abnormalita, která podle názoru zkoušejícího představuje bezpečnostní riziko, zabrání subjektu v dokončení studie, naruší interpretaci výsledků studie nebo může způsobit, že studie bude pro subjekt škodlivá.
• Žena je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět nebo kojit během léčby a dalších 6 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem (hodnoceno těhotenským testem v séru při screeningu a těhotenským testem z moči na začátku).
• Ženy ve fertilním věku neochotné používat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a dalších 6 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Subjekt má známou citlivost na jakýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování.
• Subjekt pravděpodobně nebude k dispozici pro dokončení všech studijních návštěv nebo postupů vyžadovaných protokolem a/nebo pro dodržení všech požadovaných postupů studie (např. hodnocení klinického výsledku [COA]) podle nejlepšího vědomí subjektu a zkoušejícího.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo nemoci (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře společnosti Amgen, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečnost subjektu nebo narušovaly hodnocení studie , postupy nebo dokončení