Veiligheid en werkzaamheid van Efavaleukin Alfa bij proefpersonen met actieve reumatoïde artritis

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming gegeven voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke activiteiten/procedures.
• Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 70 jaar bij screening.
• Een diagnose van RA die overeenkomt met de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism uit 1987 of 2010.
• Actieve RA gedefinieerd als: Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 bij screening. De telling van 28 gewrichten bestaat uit de vingergewrichten exclusief de distale interfalangeale gewrichten, de polsen, ellebogen, schouders en knieën. Fase 2a: ≥ 6 gezwollen gewrichten (op basis van 66 gewrichten) en ≥ 6 gevoelige gewrichten (op basis van 68 gewrichten) bij screening en baseline. Het distale interfalangeale gewricht moet worden beoordeeld, maar mag niet worden meegeteld om te bepalen of het in aanmerking komt. Bovendien moet C-reactief proteïne (CRP) groter zijn dan de bovengrens van normaal (ULN) volgens het centrale laboratorium bij screening.
• Behandeling met methotrexaat gedurende ≥ 12 weken en op een stabiele dosis ≥ 15 mg per week gedurende ≥ 8 weken voorafgaand aan dag 1. Een lagere dosis methotrexaat is acceptabel (maar niet lager dan 10 mg per week) als dit de hoogst getolereerde dosis is en gastro-intestinale of hematologische toxiciteit bij doses ≥ 15 mg per week door de onderzoeker is gedocumenteerd.
• Behandeling met foliumzuur of folinezuur ondergaan volgens het oordeel van de onderzoeker of volgens de lokale zorgstandaard.
• Alleen fase 1b: De patiënt krijgt mogelijk een stabiele dosis leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine, minocycline in combinatie met methotrexaat en de dosis moet stabiel zijn gedurende ≥ 8 weken voorafgaand aan dag 1.
• De patiënt krijgt mogelijk een stabiele dosis prednison ≤ 10 mg per dag of een andere equivalente dosis corticosteroïden en de dosis moet vóór vandaag ≥ 2 weken stabiel zijn 1.
• Alleen fase 1b. Normale of klinisch aanvaardbare waarden van het elektrocardiogram (ECG) (12-afleidingen rapporterende ventriculaire frequentie en PR-, QRS-, QT- en QTc-interval) bij screening en baseline op basis van de mening van de onderzoeker.
• Inentingen (tetanus-, difterie-, kinkhoest-, seizoensgriep [tijdens griepseizoen] en pneumokokken [polysaccharide] vaccinaties) up-to-date volgens lokale normen zoals bepaald door de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

• Klasse IV RA volgens herziene ACR-responscriteria
• Diagnose van het syndroom van Felty (RA, splenomegalie en granulocytopenie).
• Prothetische gewrichtsinfectie binnen 3 jaar na screening of inheemse gewrichtsinfectie binnen 1 jaar voorafgaand aan screening.
• Actieve infectie (inclusief chronische of gelokaliseerde infecties) waarvoor anti-infectiemiddelen geïndiceerd waren binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 OF aanwezigheid van een ernstige infectie, gedefinieerd als ziekenhuisopname of intraveneuze anti-infectiemiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan dag 1.
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
• Positieve test op tuberculose tijdens screening gedefinieerd als: positief gezuiverd eiwitderivaat (PPD) (≥ 5 mm verharding 48 tot 72 uur nadat de test is geplaatst) OF positieve Quantiferon-test: een positieve PPD en een voorgeschiedenis van Bacillus Calmette-Guérin-vaccinatie zijn toegestaan ​​met een negatieve Quantiferon-test en negatieve thoraxfoto; een positieve PPD-test (zonder een voorgeschiedenis van Bacillus Calmette-Guérin-vaccinatie) of een positieve of onbepaalde Quantiferon-test zijn toegestaan ​​als ze ALLE volgende symptomen vertonen bij de screening: geen symptomen per tuberculose of blad geleverd door Amgen; documenteer de geschiedenis van een voltooide kuur van adequate profylaxe (voltooide behandeling voor latente tuberculose volgens lokale zorgstandaard voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct); geen bekende blootstelling aan een geval van actieve tuberculose na de meest recente profylaxe; negatieve thoraxfoto.
• Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam (bevestigd door hepatitis B-deoxyribonucleïnezuur (DNA) polymerasekettingreactie [PCR]-test) of detecteerbaar hepatitis C-virusribonucleïnezuur (RNA) door PCR (screening wordt over het algemeen gedaan door hepatitis C-antilichaam [HepCAb], gevolgd door hepatitis C-virus RNA door PCR als HepCAb positief is). Een voorgeschiedenis van hepatitis B-vaccinatie zonder voorgeschiedenis van hepatitis B is toegestaan.
• Alleen fase 1b: positief voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening of bekend als hiv-positief. Alleen fase 2a: Bekende voorgeschiedenis van HIV
• Alleen fase 1b: positieve drugs- of alcoholurinetest voor illegale drugs bij screening. Geneesmiddelen op recept die door de drugstest worden gedetecteerd, zijn toegestaan ​​als ze onder toezicht van een arts worden ingenomen.
• Aanwezigheid van een of meer significante gelijktijdige medische aandoeningen volgens het oordeel van de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: slecht gecontroleerde diabetes of hypertensie; chronische nierziekte stadium IIIb, IV of V; symptomatisch hartfalen (New York Heart Association klasse II, III of IV); myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie; ernstige chronische longziekte (bijv. waarvoor zuurstoftherapie nodig is); multiple sclerose of een andere demyeliniserende ziekte; ernstige chronische ontstekingsziekte of andere bindweefselziekte dan RA (bijv. systemische lupus erythematosus met uitzondering van het secundaire syndroom van Sjögren).
• Maligniteit behalve niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker of ductaal borstcarcinoom in situ in de afgelopen 5 jaar.
• Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik binnen 6 maanden na screening
• Alleen fase 1b: Huidige roker en/of gebruik van nicotine- of tabaksbevattende producten in de laatste 6 maanden voorafgaand aan dag 1. Dit soort producten omvat, maar is niet beperkt tot: snuiftabak, pruimtabak, sigaren, elektronische sigaretten, sigaretten, pijpen of nicotinepleisters.
• Alleen fase 1b: Proefpersoon die niet bereid is het alcoholgebruik te beperken tot ≤ 1 glas alcohol per dag en ≤ 3 glazen per week voor de duur van het onderzoek, waarbij een drankje gelijk is aan 12 ons gewoon bier, 8 tot 9 ons moutlikeur , 5 ons wijn, of 1,5 ons 80 proof gedistilleerde dranken. Alleen fase 1b: Niet willen of kunnen onthouden van alcoholgebruik binnen 48 uur voorafgaand aan elk bezoek (inclusief screening).
• Proefpersonen die intra-articulaire of systemische injecties met corticosteroïden hebben gekregen voor de behandeling van acute RA-opflakkering (geen onderdeel van een regulier therapeutisch regime) binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
• U ontvangt of bent behandeld met cyclofosfamide, chloorambucil, stikstofmosterd of een ander alkylerend middel ≤ 6 maanden voorafgaand aan dag 1.

• Voorafgaande behandeling met meer dan in totaal 3 therapieën waaronder biologische disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD's) of orale synthetische DMARD's (zoals tofacinitib, baricitinib). Voorafgaande behandeling bestaat uit ten minste 4 doses van een bepaalde therapie waarbij de doses uitsluitend werden gegeven voor de behandeling van RA-ziekte. Eerdere therapieën mogen niet zijn gebruikt binnen de volgende tijdsperioden:

  • ≤ 4 weken voorafgaand aan dag 1 voor etanercept en anakinra
  • ≤ 6 maanden voor rituximab
  • ≤ 2 weken voor orale januskinaseremmers
  • ≤ 9 weken voorafgaand aan dag 1 voor alle therapieën die hierboven niet zijn vermeld

• Momenteel behandeld of behandeld met een van de volgende ≤ 12 weken voorafgaand aan dag 1:

  • azathioprine
  • ciclosporine
  • goud
  • mycofenolaat mofetil
  • Prosorba-kolom
  • Tacrolimus
• Alleen fase 2a: momenteel behandeld of behandeld met leflunomide ≤ 12 weken voorafgaand aan dag 1, tenzij een actieve wash-out met cholestyramine is uitgevoerd.

• Alleen fase 2a: momenteel behandeld of behandeld met een van de volgende ≤ 4 weken voorafgaand aan dag 1:

  • hydroxychloroquine
  • sulfasalazine
  • minocycline
  • orale januskinaseremmer (bijv. tofacitinib, baricitinib)
  • intra-articulaire, intramusculaire of intraveneuze corticosteroïden, inclusief adrenocorticotroop hormoon
  • injecties met intra-articulaire hyaluronzuur
  • levende vaccins -- Alleen voor fase 2:
• Onstabiele dosis van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID), paracetamol en/of analgetica die op ongeplande basis wordt ingenomen (dwz niet dagelijks of gepland om een ​​bepaald aantal uren) en/of wordt gestart
• Binnen 12 uur voorafgaand aan de screening of dag 1 het volgende ontvangen:

paracetamol, NSAID's, tramadol en/of narcotische analgetica zoals maar niet beperkt tot hydrocodon, codeïne, tramadol, propoxyfeen en/of oxycodon (tenzij in de vorm van oxycontin). Proefpersoon heeft oxycontin ingenomen binnen 24 uur voorafgaand aan de screening of dag 1.

• Alleen fase 1b: kruidengeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid) of niet-vitamine-voedingssupplementen (bijv. magnesium) ontvangen, met uitzondering van calcium, binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1.
• Wordt momenteel behandeld in een ander onderzoeksapparaat of geneesmiddelonderzoek, of minder dan 30 dagen na het beëindigen van de behandeling met een ander onderzoekshulpmiddel of geneesmiddelonderzoek. Andere onderzoeksprocedures tijdens deelname aan dit onderzoek zijn uitgesloten.

• Aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen bij screening, waaronder de volgende:

  • Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) bij screening > 1,5x bovengrens van normaal (ULN)
  • Serum totaal bilirubine (TBL) ≥ 1,5 mg/dl (≥ 26 μmol/l)
  • Hemoglobine ≤ 10,5 g/dl (≤105 g/l)
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm^3 (
  • Aantal witte bloedcellen < 2.500 cellen/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Berekende glomerulaire filtratiesnelheid van ≤ 50 ml/min/1,73 m ^ 2 met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Elke andere laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, een veiligheidsrisico vormt, de proefpersoon ervan weerhoudt het onderzoek af te ronden, de interpretatie van de onderzoeksresultaten belemmert of ertoe kan leiden dat het onderzoek nadelig is voor de proefpersoon.
• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest (beoordeeld door een serumzwangerschapstest bij screening en een urinezwangerschapstest bij baseline).
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende nog eens 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• De patiënt heeft een bekende gevoeligheid voor een van de producten of componenten die tijdens de dosering moeten worden toegediend.
• Proefpersoon is waarschijnlijk niet beschikbaar om alle protocol-vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures te voltooien en/of om te voldoen aan alle vereiste onderzoeksprocedures (bijv. Clinical Outcome Assessments [COA's]) naar beste weten van de proefpersoon en de onderzoeker.
• Voorgeschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of Amgen-arts, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de onderzoeksevaluatie zou verstoren , procedures of voltooiing