Innocuité et efficacité de l'efavaleukine alpha chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active

Critère d'intégration:

• Le sujet a fourni son consentement éclairé avant le début de toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• Âge ≥ 18 à ≤ 70 ans au moment du dépistage.
• Un diagnostic de PR conforme aux critères de classification de 1987 ou 2010 de l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism.
• PR active définie comme : Phase 1b : DAS-28-CRP > 2,6 au dépistage. Le nombre de 28 articulations comprend les articulations des doigts à l'exclusion des articulations interphalangiennes distales, les poignets, les coudes, les épaules et les genoux. Phase 2a : ≥ 6 articulations enflées (sur la base d'un nombre de 66 articulations) et ≥ 6 articulations douloureuses (sur la base d'un nombre de 68 articulations) lors de la sélection et au départ. L'articulation interphalangienne distale doit être évaluée mais non incluse dans le nombre total pour déterminer l'éligibilité. De plus, la protéine C-réactive (CRP) doit être supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) selon le laboratoire central lors du dépistage.
• Recevoir un traitement par méthotrexate pendant ≥ 12 semaines et à une dose stable ≥ 15 mg par semaine pendant ≥ 8 semaines avant le jour 1. Une dose de méthotrexate plus faible est acceptable (mais pas inférieure à 10 mg par semaine) s'il s'agit de la dose la plus élevée tolérée et si la toxicité gastro-intestinale ou hématologique à des doses ≥ 15 mg par semaine est documentée par l'investigateur.
• Recevoir un traitement avec de l'acide folique ou folinique selon le jugement de l'investigateur ou selon la norme de soins locale.
• Phase 1b uniquement : le sujet peut recevoir une dose stable de léflunomide, de sulfasalazine, d'hydroxychloroquine, de minocycline en association avec du méthotrexate et la dose doit être stable pendant ≥ 8 semaines avant le jour 1.
• Le sujet peut recevoir une dose stable de prednisone ≤ 10 mg par jour ou une autre dose équivalente de corticostéroïde et la dose doit être stable pendant ≥ 2 semaines avant aujourd'hui 1.
• Phase 1b uniquement. Valeurs d'électrocardiogramme (ECG) normales ou cliniquement acceptables (fréquence ventriculaire à 12 dérivations et intervalle PR, QRS, QT et QTc) au dépistage et à l'inclusion, selon l'opinion de l'investigateur.
• Immunisations (tétanos, diphtérie, coqueluche, grippe saisonnière [pendant la saison de la grippe] et vaccinations contre le pneumocoque [polysaccharide]) à jour selon les normes locales déterminées par l'investigateur.

Critère d'exclusion:

• PR de classe IV selon les critères de réponse révisés de l'ACR
• Diagnostic du syndrome de Felty (PR, splénomégalie et granulocytopénie).
• Infection articulaire prothétique dans les 3 ans suivant le dépistage ou infection articulaire native dans l'année précédant le dépistage.
• Infection active (y compris les infections chroniques ou localisées) pour laquelle des anti-infectieux ont été indiqués dans les 4 semaines précédant le jour 1 OU présence d'une infection grave, définie comme nécessitant une hospitalisation ou des anti-infectieux intraveineux dans les 8 semaines précédant le jour 1.
• Antécédents connus de tuberculose active.
• Test positif pour la tuberculose lors du dépistage défini comme étant : dérivé protéique purifié (PPD) positif (≥ 5 mm d'induration à 48 à 72 heures après la pose du test) OU test Quantiferon positif : un PPD positif et un antécédent de vaccination contre Bacillus Calmette-Guérin sont autorisés avec un test Quantiferon négatif et une radiographie pulmonaire négative ; un test PPD positif (sans antécédent de vaccination Bacillus Calmette-Guérin) ou un test Quantiferon positif ou indéterminé sont autorisés s'ils présentent TOUS les éléments suivants lors du dépistage : aucun symptôme selon la tuberculose ou la fiche fournie par Amgen ; documenter l'historique d'un cours complet de prophylaxie adéquate (traitement terminé pour la tuberculose latente selon la norme de soins locale avant le début du produit expérimental) ; aucune exposition connue à un cas de tuberculose active après la prophylaxie la plus récente ; radiographie thoracique négative.
• Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de base de l'hépatite B (confirmé par le test de réaction en chaîne par polymérase [PCR] de l'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'hépatite B) ou l'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C détectable par PCR (le dépistage est généralement effectué par l'anticorps de l'hépatite C [HepCAb], suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C par PCR si HepCAb est positif). Un antécédent de vaccination contre l'hépatite B sans antécédent d'hépatite B est autorisé.
• Phase 1b uniquement : Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ou séropositif connu. Phase 2a uniquement : Antécédents connus de VIH
• Phase 1b uniquement : test urinaire positif à la recherche de drogues ou d'alcool pour les drogues illicites lors du dépistage. Les médicaments sur ordonnance détectés par le test de dépistage de drogue sont autorisés s'ils sont pris sous la direction d'un médecin.
• Présence d'une ou plusieurs conditions médicales concomitantes importantes selon le jugement de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : diabète ou hypertension mal contrôlés ; maladie rénale chronique stade IIIb, IV ou V ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe II, III ou IV de la New York Heart Association); infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable au cours des 12 derniers mois précédant la randomisation ; maladie pulmonaire chronique grave (p. ex., nécessitant une oxygénothérapie); la sclérose en plaques ou toute autre maladie démyélinisante ; maladie inflammatoire chronique majeure ou maladie du tissu conjonctif autre que la PR (p. ex., lupus érythémateux disséminé à l'exception du syndrome de Sjögren secondaire).
• Malignité à l'exception des cancers de la peau non mélanomes, du cancer du col de l'utérus ou du canal mammaire in situ au cours des 5 dernières années.
• Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 6 mois suivant le dépistage
• Phase 1b uniquement : fumeur actuel et/ou utilisation de tout produit contenant de la nicotine ou du tabac au cours des 6 derniers mois précédant le jour 1. Ces types de produits incluent, mais sans s'y limiter : le tabac à priser, le tabac à chiquer, les cigares, les cigarettes électroniques, les cigarettes, les pipes ou les patchs à la nicotine.
• Phase 1b uniquement : sujet refusant de limiter sa consommation d'alcool à ≤ 1 verre d'alcool par jour et ≤ 3 verres par semaine pendant la durée de l'étude, où un verre équivaut à 12 onces de bière ordinaire, 8 à 9 onces de liqueur de malt , 5 onces de vin ou 1,5 once de spiritueux distillés à 80 épreuves. Phase 1b uniquement : refus ou incapacité de s'abstenir de consommer de l'alcool dans les 48 heures précédant chaque visite (y compris le dépistage).
• - Sujets ayant reçu des injections intra-articulaires ou systémiques de corticostéroïdes pour le traitement d'une poussée aiguë de PR (ne faisant pas partie d'un schéma thérapeutique régulier) dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• Recevez actuellement ou avez reçu un traitement avec du cyclophosphamide, du chlorambucil, de la moutarde azotée ou tout autre agent alkylant ≤ 6 mois avant le jour 1.

• Traitement antérieur avec plus d'un total de 3 thérapies comprenant des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques (DMARD) ou des DMARD synthétiques oraux (tels que le tofacinitib, le baricitinib). Le traitement antérieur consiste en au moins 4 doses d'un traitement donné où les doses ont été administrées uniquement pour le traitement de la PR. Les traitements antérieurs ne doivent pas avoir été utilisés dans les délais suivants :

  • ≤ 4 semaines avant le jour 1 pour l'étanercept et l'anakinra
  • ≤ 6 mois pour le rituximab
  • ≤ 2 semaines pour les inhibiteurs oraux de la janus kinase
  • ≤ 9 semaines avant le jour 1 pour toutes les thérapies non énumérées ci-dessus

• Recevez actuellement ou avez reçu un traitement avec l'un des éléments suivants ≤ 12 semaines avant le jour 1 :

  • azathioprine
  • ciclosporine
  • or
  • mycophénolate mofétil
  • Colonne Prosorba
  • Tacrolimus
• Phase 2a uniquement : réception ou traitement par léflunomide ≤ 12 semaines avant le jour 1, à moins qu'un lavage actif avec de la cholestyramine n'ait été effectué.

• Phase 2a uniquement : recevez ou avez reçu un traitement avec l'un des éléments suivants ≤ 4 semaines avant le jour 1 :

  • hydroxychloroquine
  • sulfasalazine
  • minocycline
  • inhibiteur oral de la janus kinase (p. ex., tofacitinib, baricitinib)
  • corticostéroïdes intra-articulaires, intramusculaires ou intraveineux, y compris l'hormone adrénocorticotrope
  • injections intra-articulaires d'acide hyaluronique
  • vaccins vivants -- Pour la phase 2 uniquement :
• Dose instable d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), d'acétaminophène et/ou d'analgésiques qui est prise de manière non programmée (c'est-à-dire non quotidienne ou programmée toutes les heures) et/ou initiée
• Reçu ce qui suit dans les 12 heures précédant la projection ou le jour 1 :

l'acétaminophène, les AINS, le tramadol et/ou tout analgésique narcotique tel que, mais sans s'y limiter, l'hydrocodone, la codéine, le tramadol, le propoxyphène et/ou l'oxycodone (sauf sous la forme d'oxycontin). Le sujet a pris de l'oxycontin dans les 24 heures précédant le dépistage ou le jour 1.

• Phase 1b uniquement : a reçu des médicaments à base de plantes (par exemple, du millepertuis) ou des compléments alimentaires non vitaminiques (par exemple, du magnésium) à l'exception du calcium dans les 4 semaines précédant le jour 1.
• Reçoit actuellement un traitement dans un autre dispositif expérimental ou étude de médicament, ou moins de 30 jours depuis la fin du traitement sur un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament. D'autres procédures d'investigation lors de la participation à cette étude sont exclues.

• Présence d'anomalies de laboratoire lors du dépistage, notamment :

  • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine amino transférase (ALT) lors du dépistage > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale sérique (TBL) ≥ 1,5 mg/dL (≥ 26 μmol/L)
  • Hémoglobine ≤ 10,5 g/dL(≤105 g/L)
  • Numération plaquettaire < 100 000/mm^3 (
  • Nombre de globules blancs < 2 500 cellules/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Débit de filtration glomérulaire calculé de ≤ 50 mL/min/1,73 m^2 en utilisant la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
• Toute autre anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pose un risque pour la sécurité, empêchera le sujet de terminer l'étude, interférera avec l'interprétation des résultats de l'étude ou pourrait rendre l'étude préjudiciable au sujet.
• Le sujet féminin est enceinte ou allaite ou prévoit de devenir enceinte ou d'allaiter pendant le traitement et pendant 6 semaines supplémentaires après la dernière dose du produit expérimental.
• Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif (évalué par un test de grossesse sérique lors du dépistage et un test de grossesse urinaire au départ).
• - Sujets féminins en âge de procréer refusant d'utiliser 1 méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines supplémentaires après la dernière dose du produit expérimental.
• Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits ou composants à administrer pendant le dosage.
• Sujet susceptible de ne pas être disponible pour effectuer toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, et / ou pour se conformer à toutes les procédures d'étude requises (par exemple, les évaluations des résultats cliniques [COA]) au mieux des connaissances du sujet et de l'investigateur.
• Antécédents ou preuve de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du médecin d'Amgen, s'il était consulté, poserait un risque pour la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de l'étude , procédures ou réalisation