Sicherheit und Wirksamkeit von Efavaleukin Alfa bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien:

• Der Proband hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben.
• Alter ≥ 18 bis ≤ 70 Jahre beim Screening.
• Eine RA-Diagnose im Einklang mit den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism von 1987 oder 2010.
• Aktive RA definiert als: Phase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 beim Screening. Die Anzahl der 28 Gelenke umfasst die Fingergelenke ohne die distalen Interphalangealgelenke, die Handgelenke, Ellbogen, Schultern und Knie. Phase 2a: ≥ 6 geschwollene Gelenke (basierend auf einer Zählung von 66 Gelenken) und ≥ 6 schmerzempfindliche Gelenke (basierend auf einer Zählung von 68 Gelenken) beim Screening und bei Studienbeginn. Das distale Interphalangealgelenk sollte bewertet, aber nicht in die Gesamtzahl einbezogen werden, um die Eignung zu bestimmen. Darüber hinaus muss das C-reaktive Protein (CRP) laut Zentrallabor beim Screening größer als die obere Grenze des Normalwerts (ULN) sein.
• Behandlung mit Methotrexat für ≥ 12 Wochen und mit einer stabilen Dosis von ≥ 15 mg wöchentlich für ≥ 8 Wochen vor Tag 1. Eine niedrigere Methotrexat-Dosis ist akzeptabel (aber nicht weniger als 10 mg wöchentlich), wenn dies die höchste tolerierte Dosis ist und eine gastrointestinale oder hämatologische Toxizität bei Dosen ≥ 15 mg wöchentlich vom Prüfarzt dokumentiert wird.
• Erhalten einer Behandlung mit Folsäure oder Folinsäure nach Ermessen des Prüfarztes oder gemäß dem örtlichen Behandlungsstandard.
• Nur Phase 1b: Das Subjekt kann eine stabile Dosis von Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Minocyclin in Kombination mit Methotrexat erhalten und die Dosis muss für ≥ 8 Wochen vor Tag 1 stabil sein.
• Das Subjekt kann eine stabile Dosis von Prednison ≤ 10 mg täglich oder eine andere äquivalente Kortikosteroiddosis erhalten, und die Dosis muss für ≥ 2 Wochen vor heute stabil sein 1.
• Nur Phase 1b. Normale oder klinisch akzeptable Elektrokardiogramm (EKG)-Werte (12-Kanal-Bericht über ventrikuläre Frequenz und PR, QRS, QT und QTc-Intervall) beim Screening und bei Studienbeginn basierend auf der Meinung des Prüfarztes.
• Impfungen (Tetanus, Diphtherie, Keuchhusten, saisonale Influenza [während der Grippesaison] und Pneumokokken [Polysaccharid]-Impfungen) auf dem neuesten Stand gemäß den vom Prüfarzt festgelegten lokalen Standards.

Ausschlusskriterien:

• RA der Klasse IV gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien der ACR
• Diagnose des Felty-Syndroms (RA, Splenomegalie und Granulozytopenie).
• Gelenkprotheseninfektion innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder native Gelenkinfektion innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
• Aktive Infektion (einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen), für die Antiinfektiva innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 indiziert waren ODER Vorhandensein einer schweren Infektion, definiert als Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antiinfektiva innerhalb von 8 Wochen vor Tag 1 erforderlich.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose.
• Positiver Test auf Tuberkulose während des Screenings, definiert als entweder: positives gereinigtes Proteinderivat (PPD) (≥ 5 mm Verhärtung 48 bis 72 Stunden nach Platzierung des Tests) ODER positiver Quantiferon-Test: ein positives PPD und eine Impfung gegen Bacillus Calmette-Guérin in der Vorgeschichte sind mit negativem Quantiferon-Test und negativer Röntgenaufnahme des Brustkorbs erlaubt; ein positiver PPD-Test (ohne vorherige Impfung mit Bacillus Calmette-Guérin) oder ein positiver oder unbestimmter Quantiferon-Test sind zulässig, wenn beim Screening ALLE der folgenden Punkte vorliegen: keine Symptome pro Tuberkulose oder von Amgen bereitgestelltem Blatt; Dokumentieren Sie die Geschichte eines abgeschlossenen Kurses einer angemessenen Prophylaxe (abgeschlossene Behandlung für latente Tuberkulose gemäß lokalem Behandlungsstandard vor Beginn des Prüfprodukts); keine bekannte Exposition gegenüber einem Fall von aktiver Tuberkulose nach der letzten Prophylaxe; negatives Röntgenbild der Brust.
• Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper (bestätigt durch Hepatitis-B-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Polymerase-Kettenreaktion [PCR]-Test) oder nachweisbare Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (RNA) durch PCR (das Screening erfolgt im Allgemeinen durch Hepatitis-C-Antikörper [HepCAb], gefolgt von Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR, wenn HepCAb positiv ist). Eine Hepatitis-B-Impfung in der Vorgeschichte ohne Hepatitis-B-Vorgeschichte ist zulässig.
• Nur Phase 1b: Positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV) beim Screening oder bekanntermaßen HIV-positiv. Nur Phase 2a: Bekannte Vorgeschichte von HIV
• Nur Phase 1b: Positiver Drogen- oder Alkoholurintest auf illegale Drogen beim Screening. Verschreibungspflichtige Medikamente, die durch den Drogentest erkannt werden, sind erlaubt, wenn sie unter der Anweisung eines Arztes eingenommen werden.
• Vorhandensein einer oder mehrerer signifikanter gleichzeitiger Erkrankungen nach Beurteilung des Prüfarztes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: schlecht eingestellter Diabetes oder Bluthochdruck; chronische Nierenerkrankung im Stadium IIIb, IV oder V; symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II, III oder IV); Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 12 Monate vor Randomisierung; schwere chronische Lungenerkrankung (z. B. Sauerstofftherapie erforderlich); multiple Sklerose oder jede andere demyelinisierende Krankheit; schwere chronisch entzündliche Erkrankung oder andere Bindegewebserkrankung als RA (z. B. systemischer Lupus erythematodes mit Ausnahme des sekundären Sjögren-Syndroms).
• Bösartigkeit außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervix- oder Mammagangkarzinom in situ innerhalb der letzten 5 Jahre.
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
• Nur Phase 1b: Aktueller Raucher und/oder Konsum von nikotin- oder tabakhaltigen Produkten innerhalb der letzten 6 Monate vor Tag 1. Zu diesen Produktarten gehören unter anderem: Schnupftabak, Kautabak, Zigarren, elektronische Zigaretten, Zigaretten, Pfeifen oder Nikotinpflaster.
• Nur Phase 1b: Proband, der nicht bereit ist, den Alkoholkonsum für die Dauer der Studie auf ≤ 1 Getränk Alkohol pro Tag und ≤ 3 Getränke pro Woche zu beschränken, wobei ein Getränk 12 Unzen normales Bier, 8 bis 9 Unzen Malzlikör entspricht , 5 Unzen Wein oder 1,5 Unzen 80 Proof destillierte Spirituosen. Nur Phase 1b: Nicht bereit oder nicht in der Lage, innerhalb von 48 Stunden vor jedem Besuch (einschließlich Screening) auf Alkoholkonsum zu verzichten.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening intraartikuläre oder systemische Kortikosteroid-Injektionen zur Behandlung eines akuten RA-Flares erhalten haben (die nicht Teil eines regulären therapeutischen Schemas sind).
• Derzeitige Behandlung mit Cyclophosphamid, Chlorambucil, Stickstofflost oder einem anderen Alkylierungsmittel ≤ 6 Monate vor Tag 1.

• Vorbehandlung mit mehr als insgesamt 3 Therapien, darunter biologische krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) oder orale synthetische DMARDs (wie Tofacinitib, Baricitinib). Die vorherige Behandlung besteht aus mindestens 4 Dosen einer gegebenen Therapie, wobei die Dosen ausschließlich zur Behandlung der RA-Erkrankung verabreicht wurden. Frühere Therapien dürfen nicht innerhalb der folgenden Zeiträume angewendet worden sein:

  • ≤ 4 Wochen vor Tag 1 für Etanercept und Anakinra
  • ≤ 6 Monate für Rituximab
  • ≤ 2 Wochen für orale Januskinase-Inhibitoren
  • ≤ 9 Wochen vor Tag 1 für alle oben nicht aufgeführten Therapien

• Aktuell erhalten oder behandelt mit einem der folgenden ≤ 12 Wochen vor Tag 1:

  • Azathioprin
  • Cyclosporin
  • Gold
  • Mycophenolatmofetil
  • Prosorba-Säule
  • Tacrolimus
• Nur Phase 2a: Aktueller Erhalt oder Behandlung mit Leflunomid ≤ 12 Wochen vor Tag 1, es sei denn, es wurde eine aktive Auswaschung mit Cholestyramin durchgeführt.

• Nur Phase 2a: Gegenwärtige Behandlung oder Behandlung mit einem der folgenden ≤ 4 Wochen vor Tag 1:

  • Hydroxychloroquin
  • Sulfasalazin
  • Minocyclin
  • oraler Januskinase-Inhibitor (z. B. Tofacitinib, Baricitinib)
  • intraartikuläre, intramuskuläre oder intravenöse Kortikosteroide, einschließlich des adrenocorticotropen Hormons
  • intraartikuläre Hyaluronsäure-Injektionen
  • Lebendimpfstoffe – Nur für Phase 2:
• Instabile Dosis von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAID), Paracetamol und/oder Analgetika, die außerplanmäßig (d. h. nicht täglich oder geplant alle eine bestimmte Anzahl von Stunden) eingenommen und/oder eingeleitet wird
• Folgendes innerhalb von 12 Stunden vor der Vorführung oder Tag 1 erhalten:

Acetaminophen, NSAIDs, Tramadol und/oder beliebige narkotische Analgetika wie, aber nicht beschränkt auf Hydrocodon, Codein, Tramadol, Propoxyphen und/oder Oxycodon (außer in Form von Oxycontin). Das Subjekt hat Oxycontin innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening oder Tag 1 eingenommen.

• Nur Phase 1b: Erhalt von pflanzlichen Arzneimitteln (z. B. Johanniskraut) oder Nicht-Vitamin-Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. Magnesium) mit Ausnahme von Kalzium innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1.
• Gegenwärtig in Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder weniger als 30 Tage seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n). Andere Untersuchungsverfahren während der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.

• Vorhandensein von Laboranomalien beim Screening, einschließlich der folgenden:

  • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) beim Screening > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gesamtbilirubin im Serum (TBL) ≥ 1,5 mg/dl (≥ 26 μmol/l)
  • Hämoglobin ≤ 10,5 g/dl (≤ 105 g/l)
  • Thrombozytenzahl < 100.000/mm^3 (
  • Leukozytenzahl < 2.500 Zellen/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Berechnete glomeruläre Filtrationsrate von ≤ 50 ml/min/1,73 m^2 unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel
• Jede andere Laboranomalie, die nach Meinung des Prüfarztes ein Sicherheitsrisiko darstellt, den Probanden daran hindert, die Studie abzuschließen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt oder dazu führen kann, dass die Studie für den Probanden nachteilig ist.
• Die weibliche Probandin ist schwanger oder stillt oder plant, während der Behandlung und für weitere 6 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats schwanger zu werden oder zu stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest (bewertet durch einen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn).
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung und für weitere 6 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
• Der Proband ist nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren abzuschließen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren (z. B. klinische Ergebnisbewertungen [COAs]) einzuhalten.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Meinung des Prüfarztes oder Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen oder die Studienauswertung beeinträchtigen würden , Verfahren oder Abschluss