Segurança e Eficácia da Efavaleuquina Alfa em Indivíduos com Artrite Reumatoide Ativa

Critério de inclusão:

• O sujeito forneceu consentimento informado antes do início de quaisquer atividades/procedimentos específicos do estudo.
• Idade ≥ 18 a ≤ 70 anos na triagem.
• Um diagnóstico de AR consistente com os critérios de classificação de 1987 ou 2010 do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism.
• AR ativa definida como: Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 na triagem. A contagem de 28 articulações consiste nas articulações dos dedos, excluindo as articulações interfalângicas distais, punhos, cotovelos, ombros e joelhos. Fase 2a: ≥ 6 articulações edemaciadas (com base na contagem de 66 articulações) e ≥ 6 articulações sensíveis (com base na contagem de 68 articulações) na triagem e no início do estudo. A articulação interfalângica distal deve ser avaliada, mas não incluída na contagem total para determinar a elegibilidade. Além disso, a proteína C-reativa (CRP) deve ser superior ao limite superior do normal (LSN) pelo laboratório central na triagem.
• Receber tratamento com metotrexato por ≥ 12 semanas e em uma dose estável ≥ 15 mg semanalmente por ≥ 8 semanas antes do dia 1. Uma dose menor de metotrexato é aceitável (mas não inferior a 10 mg por semana) se for a dose mais alta tolerada e a toxicidade gastrointestinal ou hematológica em doses ≥ 15 mg por semana for documentada pelo investigador.
• Receber tratamento com ácido fólico ou ácido folínico por julgamento do investigador ou de acordo com o padrão de atendimento local.
• Fase 1b apenas: O indivíduo pode estar recebendo uma dose estável de leflunomida, sulfassalazina, hidroxicloroquina, minociclina em combinação com metotrexato e a dose deve ser estável por ≥ 8 semanas antes do dia 1.
• O indivíduo pode estar recebendo uma dose estável de prednisona ≤ 10 mg por dia ou outra dose equivalente de corticosteroide e a dose deve ser estável por ≥ 2 semanas antes de hoje 1.
• Fase 1b apenas. Valores de eletrocardiograma (ECG) normais ou clinicamente aceitáveis ​​(frequência ventricular de 12 derivações e intervalo PR, QRS, QT e QTc) na triagem e linha de base com base na opinião do investigador.
• Imunizações (tétano, difteria, coqueluche, influenza sazonal [durante a estação da gripe] e vacinas contra pneumococos [polissacarídeos]) atualizadas de acordo com os padrões locais, conforme determinado pelo investigador.

Critério de exclusão:

• Classe IV RA de acordo com os critérios de resposta revisados ​​do ACR
• Diagnóstico de Síndrome de Felty (AR, esplenomegalia e granulocitopenia).
• Infecção de prótese articular dentro de 3 anos após a triagem ou infecção de articulação nativa dentro de 1 ano antes da triagem.
• Infecção ativa (incluindo infecções crônicas ou localizadas) para as quais anti-infecciosos foram indicados dentro de 4 semanas antes do dia 1 OU presença de infecção grave, definida como requerendo hospitalização ou anti-infecciosos intravenosos dentro de 8 semanas antes do dia 1.
• História conhecida de tuberculose ativa.
• Teste positivo para tuberculose durante a triagem definido como: derivado de proteína purificada (PPD) positivo (≥ 5 mm de induração em 48 a 72 horas após a colocação do teste) OU teste Quantiferon positivo: PPD positivo e histórico de vacinação com Bacillus Calmette-Guérin são permitidos com teste de Quantiferon negativo e radiografia de tórax negativa; um teste PPD positivo (sem histórico de vacinação com Bacillus Calmette-Guérin) ou um teste Quantiferon positivo ou indeterminado são permitidos se tiverem TODAS as seguintes características na triagem: nenhum sintoma por tuberculose ou ficha fornecida pela Amgen; documentar a história de um curso completo de profilaxia adequada (tratamento completo para tuberculose latente de acordo com o padrão local de atendimento antes do início do produto sob investigação); nenhuma exposição conhecida a um caso de tuberculose ativa após a profilaxia mais recente; radiografia de tórax negativa.
• Positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B (confirmado pelo teste de reação em cadeia da polimerase [PCR] do ácido desoxirribonucléico (DNA) da hepatite B) ou ácido ribonucleico (RNA) detectável do vírus da hepatite C (RNA) por PCR (a triagem geralmente é feita por anticorpo da hepatite C [HepCAb], seguido de RNA do vírus da hepatite C por PCR se HepCAb for positivo). Uma história de vacinação contra hepatite B sem história de hepatite B é permitida.
• Fase 1b apenas: Positivo para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na triagem ou conhecido como HIV positivo. Fase 2a apenas: história conhecida de HIV
• Fase 1b apenas: teste de urina positivo para drogas ou álcool para drogas ilícitas na triagem. Medicamentos prescritos detectados pelo teste de drogas são permitidos se forem tomados sob a orientação de um médico.
• Presença de uma ou mais condições médicas concomitantes significativas de acordo com o julgamento do investigador, incluindo, mas não se limitando ao seguinte: diabetes ou hipertensão mal controlada; doença renal crônica estágio IIIb, IV ou V; insuficiência cardíaca sintomática (classe II, III ou IV da New York Heart Association); infarto do miocárdio ou angina pectoris instável nos últimos 12 meses antes da randomização; doença pulmonar crônica grave (por exemplo, requerendo oxigenoterapia); esclerose múltipla ou qualquer outra doença desmielinizante; doença inflamatória crônica importante ou doença do tecido conjuntivo diferente da AR (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico com exceção da síndrome de Sjögren secundária).
• Malignidade, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal cervical ou mamário in situ nos últimos 5 anos.
• Histórico de abuso de álcool ou substâncias dentro de 6 meses após a triagem
• Fase 1b apenas: Fumante atual e/ou uso de qualquer produto contendo nicotina ou tabaco nos últimos 6 meses antes do dia 1. Esses tipos de produtos incluem, entre outros: rapé, tabaco de mascar, charutos, cigarros eletrônicos, cigarros, cachimbos ou adesivos de nicotina.
• Fase 1b apenas: Sujeito que não deseja limitar o consumo de álcool a ≤ 1 bebida alcoólica por dia e ≤ 3 bebidas por semana durante o estudo, onde uma bebida é equivalente a 12 onças de cerveja normal, 8 a 9 onças de licor de malte , 5 onças de vinho ou 1,5 onças de 80 bebidas destiladas. Fase 1b apenas: Não querer ou não conseguir abster-se do consumo de álcool dentro de 48 horas antes de cada visita (incluindo triagem).
• Indivíduos que receberam injeções intra-articulares ou sistêmicas de corticosteroides para tratamento de surto agudo de AR (não fazendo parte de um regime terapêutico regular) dentro de 4 semanas antes da triagem.
• Atualmente recebendo ou tendo tratamento com ciclofosfamida, clorambucil, mostarda nitrogenada ou qualquer outro agente alquilante ≤ 6 meses antes do dia 1.

• Tratamento prévio com mais de um total de 3 terapias que incluem medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) biológicos ou DMARDs sintéticos orais (como tofacinitib, baricitinib). O tratamento anterior consiste em pelo menos 4 doses de uma determinada terapia onde as doses foram dadas apenas para o tratamento da doença de AR. Terapias anteriores não devem ter sido usadas nos seguintes períodos de tempo:

  • ≤ 4 semanas antes do dia 1 para etanercepte e anakinra
  • ≤ 6 meses para rituximabe
  • ≤ 2 semanas para inibidores orais de Janus quinase
  • ≤ 9 semanas antes do dia 1 para todas as terapias não listadas acima

• Atualmente recebendo ou tendo tratamento com qualquer um dos seguintes ≤ 12 semanas antes do dia 1:

  • azatioprina
  • ciclosporina
  • ouro
  • micofenolato mofetil
  • coluna de prosorba
  • tacrolimo
• Fase 2a apenas: atualmente recebendo ou tendo tratamento com leflunomida ≤ 12 semanas antes do dia 1, a menos que uma lavagem ativa com colestiramina tenha sido realizada.

• Fase 2a apenas: Atualmente recebendo ou tendo tratamento com qualquer um dos seguintes ≤ 4 semanas antes do dia 1:

  • hidroxicloroquina
  • sulfassalazina
  • minociclina
  • inibidor oral de janus quinase (por exemplo, tofacitinibe, baricitinibe)
  • corticosteróides intra-articulares, intramusculares ou intravenosos, incluindo hormônio adrenocorticotrófico
  • injeções intra-articulares de ácido hialurônico
  • vacinas vivas -- Apenas para a Fase 2:
• Dose instável de anti-inflamatórios não esteróides (AINE), acetaminofeno e/ou analgésicos que é tomada de forma não programada (ou seja, não diariamente ou programada a cada certo número de horas) e/ou iniciada
• Recebeu o seguinte dentro de 12 horas antes da triagem ou dia 1:

acetaminofeno, AINEs, tramadol e/ou quaisquer analgésicos narcóticos, como, mas não limitados a, hidrocodona, codeína, tramadol, propoxifeno e/ou oxicodona (a menos que na forma de oxicodona). O sujeito tomou oxycontin dentro de 24 horas antes da triagem ou dia 1.

• Fase 1b apenas: Recebeu quaisquer medicamentos fitoterápicos (por exemplo, erva de São João) ou suplementos dietéticos não vitamínicos (por exemplo, magnésio) com exceção do cálcio dentro de 4 semanas antes do dia 1.
• Atualmente recebendo tratamento em outro dispositivo de investigação ou estudo de medicamento, ou menos de 30 dias desde o término do tratamento em outro dispositivo de investigação ou estudo(s) de medicamento. Outros procedimentos investigativos durante a participação neste estudo são excluídos.

• Presença de anormalidades laboratoriais na triagem, incluindo o seguinte:

  • Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) na triagem > 1,5X limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total sérica (TBL) ≥ 1,5 mg/dL (≥ 26 μmol/L)
  • Hemoglobina ≤ 10,5 g/dL(≤105 g/L)
  • Contagem de plaquetas < 100.000/mm^3 (
  • Contagem de leucócitos < 2.500 células/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Taxa de filtração glomerular calculada de ≤ 50 mL/min/1,73 m^2 usando a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)
• Qualquer outra anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, represente um risco à segurança, impedirá o participante de concluir o estudo, interferirá na interpretação dos resultados do estudo ou poderá prejudicar o participante do estudo.
• Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando ou planeja engravidar ou amamentar durante o tratamento e por mais 6 semanas após a última dose do produto experimental.
• Mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo (avaliado por teste de gravidez sérico na triagem e teste de gravidez na urina no início do estudo).
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar que não desejam usar 1 método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por mais 6 semanas após a última dose do produto experimental.
• O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos ou componentes a serem administrados durante a dosagem.
• Sujeito provavelmente não estará disponível para concluir todas as visitas ou procedimentos de estudo exigidos pelo protocolo e/ou para cumprir todos os procedimentos de estudo exigidos (por exemplo, Avaliações de Resultados Clínicos [COAs]) com o melhor conhecimento do sujeito e do investigador.
• Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou do médico da Amgen, se consultado, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação do estudo , procedimentos ou conclusão