Sikkerhed og effekt af Efavaleukin Alfa hos personer med aktiv reumatoid arthritis

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen har givet informeret samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
• Alder ≥ 18 til ≤ 70 år ved screening.
• En diagnose af RA i overensstemmelse med klassifikationskriterierne fra American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism fra 1987 eller 2010.
• Aktiv RA defineret som: Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 ved screening. Antallet af 28 led består af fingerleddene eksklusive de distale interphalangeale led, håndled, albuer, skuldre og knæ. Fase 2a: ≥ 6 hævede led (baseret på 66 led) og ≥ 6 ømme led (baseret på 68 led) ved screening og baseline. Det distale interphalangeale led skal evalueres, men ikke inkluderes i det samlede antal for at bestemme egnethed. Derudover skal C-reaktivt protein (CRP) være større end den øvre grænse for normal (ULN) pr. det centrale laboratorium ved screening.
• Modtager behandling med methotrexat i ≥ 12 uger og med en stabil dosis ≥ 15 mg ugentligt i ≥ 8 uger før dag 1. En lavere methotrexatdosis er acceptabel (men ikke lavere end 10 mg ugentligt), hvis det er den højest tolererede dosis, og gastrointestinal eller hæmatologisk toksicitet ved doser ≥ 15 mg ugentligt er dokumenteret af investigator.
• Modtagelse af behandling med folinsyre eller folinsyre efter investigators vurdering eller i henhold til lokal plejestandard.
• Kun fase 1b: Forsøgspersonen får muligvis en stabil dosis af leflunomid, sulfasalazin, hydroxychloroquin, minocyclin i kombination med methotrexat, og dosis skal være stabil i ≥ 8 uger før dag 1.
• Forsøgspersonen kan modtage en stabil dosis af prednison ≤ 10 mg dagligt eller en anden tilsvarende kortikosteroiddosis, og dosis skal være stabil i ≥ 2 uger før i dag 1.
• Kun fase 1b. Normale eller klinisk acceptable elektrokardiogramværdier (EKG) (12-afledninger, der rapporterer ventrikulær frekvens og PR, QRS, QT og QTc-interval) ved screening og baseline baseret på undersøgelsens vurdering.
• Immuniseringer (stivkrampe, difteri, kighoste, sæsonbestemt influenza [i influenzasæsonen] og pneumokokvaccinationer [polysaccharid]) opdateret i henhold til lokale standarder som bestemt af investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Klasse IV RA i henhold til ACR reviderede svarkriterier
• Diagnose af Feltys syndrom (RA, splenomegali og granulocytopeni).
• Prostetisk ledinfektion inden for 3 år efter screening eller naturlig ledinfektion inden for 1 år før screening.
• Aktiv infektion (herunder kroniske eller lokaliserede infektioner), for hvilke anti-infektionsmidler var indiceret inden for 4 uger før dag 1 ELLER tilstedeværelse af alvorlig infektion, defineret som krævende hospitalsindlæggelse eller intravenøse anti-infektionsmidler inden for 8 uger før dag 1.
• Kendt historie om aktiv tuberkulose.
• Positiv test for tuberkulose under screening defineret som enten: positivt renset proteinderivat (PPD) (≥ 5 mm induration 48 til 72 timer efter at testen er placeret) ELLER positiv Quantiferon-test: en positiv PPD og en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaccination er tilladt med en negativ Quantiferon-test og negativ røntgen af ​​thorax; en positiv PPD-test (uden en historie med Bacillus Calmette-Guérin-vaccination) eller en positiv eller ubestemt Quantiferon-test er tilladt, hvis de har ALT af følgende ved screeningen: ingen symptomer pr. tuberkulose eller ark leveret af Amgen; dokumentere anamnese med et afsluttet forløb med passende profylakse (afsluttet behandling for latent tuberkulose i henhold til lokal standard for pleje før starten af ​​forsøgsproduktet); ingen kendt eksponering for et tilfælde af aktiv tuberkulose efter seneste profylakse; negativ røntgen af ​​thorax.
• Positiv for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerneantistof (bekræftet af hepatitis B deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerase kædereaktion [PCR] test) eller påviselig hepatitis C virus ribonukleinsyre (RNA) ved PCR (screening udføres generelt med hepatitis C antistof [HepCAb], efterfulgt af hepatitis C-virus-RNA ved PCR, hvis HepCAb er positivt). En anamnese med hepatitis B-vaccination uden tidligere hepatitis B er tilladt.
• Kun fase 1b: Positiv for humant immundefektvirus (HIV) ved screening eller kendt for at være HIV-positiv. Kun fase 2a: Kendt historie med HIV
• Kun fase 1b: Positiv stof- eller alkoholurintest for ulovlige stoffer ved screening. Receptpligtig medicin opdaget af lægemiddeltesten er tilladt, hvis de tages under ledelse af en læge.
• Tilstedeværelse af en eller flere signifikante samtidige medicinske tilstande pr. investigators vurdering, herunder men ikke begrænset til følgende: dårligt kontrolleret diabetes eller hypertension; kronisk nyresygdom stadium IIIb, IV eller V; symptomatisk hjertesvigt (New York Heart Association klasse II, III eller IV); myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for de seneste 12 måneder før randomisering; alvorlig kronisk lungesygdom (f.eks. kræver oxygenbehandling); multipel sklerose eller enhver anden demyeliniserende sygdom; større kronisk inflammatorisk sygdom eller anden bindevævssygdom end RA (f.eks. systemisk lupus erythematosus med undtagelse af sekundært Sjögrens syndrom).
• Malignitet undtagen ikke-melanom hudcancer, livmoderhalskræft eller duktalt brystcarcinom in situ inden for de sidste 5 år.
• Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 6 måneder efter screening
• Kun fase 1b: Nuværende ryger og/eller brug af nikotin- eller tobaksholdige produkter inden for de sidste 6 måneder før dag 1. Disse typer produkter omfatter, men er ikke begrænset til: snus, tyggetobak, cigarer, elektroniske cigaretter, cigaretter, piber eller nikotinplastre.
• Kun fase 1b: Forsøgsperson, der er uvillig til at begrænse alkoholforbruget til ≤ 1 drik alkohol om dagen og ≤ 3 drinks om ugen i løbet af undersøgelsen, hvor en drink svarer til 12 ounce almindelig øl, 8 til 9 ounces maltlud , 5 ounces vin eller 1,5 ounces 80 proof destilleret spiritus. Kun fase 1b: Uvillig eller ude af stand til at afholde sig fra alkoholforbrug inden for 48 timer før hvert besøg (inklusive screening).
• Forsøgspersoner, der har modtaget intraartikulære eller systemiske kortikosteroidinjektioner til behandling af akut RA-opblussen (som ikke er en del af et almindeligt terapeutisk regime) inden for 4 uger før screening.
• Modtager i øjeblikket eller har haft behandling med cyclophosphamid, chlorambucil, nitrogensennep eller ethvert andet alkyleringsmiddel ≤ 6 måneder før dag 1.

• Forudgående behandling med mere end i alt 3 behandlinger, der inkluderer biologisk sygdomsmodificerende anti-rheumatic drug (DMARDs) eller orale syntetiske DMARDs (såsom tofacinitib, baricitinib). Forudgående behandling består af mindst 4 doser af en given terapi, hvor doserne udelukkende blev givet til behandling af RA-sygdom. Tidligere behandlinger må ikke have været brugt inden for følgende tidsperioder:

  • ≤ 4 uger før dag 1 for etanercept og anakinra
  • ≤ 6 måneder for rituximab
  • ≤ 2 uger for orale janus kinasehæmmere
  • ≤ 9 uger før dag 1 for alle behandlinger, der ikke er anført ovenfor

• Modtager i øjeblikket eller har haft behandling med et af følgende ≤ 12 uger før dag 1:

  • azathioprin
  • cyclosporin
  • guld
  • mycophenolatmofetil
  • Prosorba søjle
  • Tacrolimus
• Kun fase 2a: Modtager i øjeblikket eller har haft behandling med leflunomid ≤ 12 uger før dag 1, medmindre der er udført en aktiv udvaskning med kolestyramin.

• Kun fase 2a: Modtager i øjeblikket eller har haft behandling med et af følgende ≤ 4 uger før dag 1:

  • hydroxychloroquin
  • sulfasalazin
  • minocyclin
  • oral janus kinasehæmmer (f.eks. tofacitinib, baricitinib)
  • intraartikulære, intramuskulære eller intravenøse kortikosteroider, herunder adrenokortikotropt hormon
  • intraartikulære hyaluronsyreinjektioner
  • levende vacciner -- Kun for fase 2:
• Ustabil dosis af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), acetaminophen og/eller analgetika, som tages på en uplanlagt basis (dvs. ikke dagligt eller planlagt for hvert bestemt antal timer) og/eller påbegyndes
• Modtog følgende inden for 12 timer før screening eller dag 1:

acetaminophen, NSAID'er, tramadol og/eller andre narkotiske analgetika, såsom, men ikke begrænset til, hydrocodon, codein, tramadol, propoxyphen og/eller oxycodon (medmindre i form af oxycontin). Forsøgspersonen har taget oxycontin inden for 24 timer før screening eller dag 1.

• Kun fase 1b: Modtog naturlægemidler (f.eks. perikon) eller ikke-vitamin-kosttilskud (f.eks. magnesium) med undtagelse af calcium inden for 4 uger før dag 1.
• Modtager i øjeblikket behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 30 dage efter endt behandling med en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r). Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket.

• Tilstedeværelse af laboratorieabnormiteter ved screening, herunder følgende:

  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) ved screening > 1,5X øvre normalgrænse (ULN)
  • Serum total bilirubin (TBL) ≥ 1,5 mg/dL (≥ 26 μmol/L)
  • Hæmoglobin ≤ 10,5 g/dL (≤ 105 g/L)
  • Blodpladeantal < 100.000/mm^3 (
  • Antal hvide blodlegemer < 2.500 celler/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Beregnet glomerulær filtrationshastighed på ≤ 50 ml/min/1,73 m^2 ved hjælp af formlen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Enhver anden laboratorieabnormitet, som efter investigators mening udgør en sikkerhedsrisiko, vil forhindre forsøgspersonen i at gennemføre undersøgelsen, vil forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller kan forårsage, at undersøgelsen er skadelig for forsøgspersonen.
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer eller planlægger at blive gravid eller amme under behandlingen og i yderligere 6 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
• Kvinder i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest (vurderet ved en serumgraviditetstest ved screening og en uringraviditetstest ved baseline).
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge 1 højeffektiv præventionsmetode under behandlingen og i yderligere 6 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet.
• Personen har kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter eller komponenter, der skal administreres under dosering.
• Emnet vil sandsynligvis ikke være tilgængeligt til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller -procedurer og/eller for at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer (f.eks. Clinical Outcome Assessments [COA'er]) efter den bedste viden om emnet og investigator.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesevalueringen , procedurer eller færdiggørelse