Sicurezza ed efficacia di Efavaleukin Alfa in soggetti con artrite reumatoide attiva

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Età da ≥ 18 a ≤ 70 anni allo screening.
• Una diagnosi di AR coerente con i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism del 1987 o 2010.
• RA attiva definita come: Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 allo screening. Il conteggio delle 28 articolazioni comprende le articolazioni delle dita escluse le articolazioni interfalangee distali, i polsi, i gomiti, le spalle e le ginocchia. Fase 2a: ≥ 6 articolazioni tumefatte (basate su un conteggio di 66 articolazioni) e ≥ 6 articolazioni dolenti (basate su un conteggio di 68 articolazioni) allo screening e al basale. L'articolazione interfalangea distale deve essere valutata ma non inclusa nel conteggio totale per determinare l'idoneità. Inoltre, la proteina C-reattiva (CRP) deve essere maggiore del limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio centrale allo screening.
• In trattamento con metotrexato per ≥ 12 settimane e con una dose stabile ≥ 15 mg alla settimana per ≥ 8 settimane prima del giorno 1. Una dose inferiore di metotrexato è accettabile (ma non inferiore a 10 mg a settimana) se è la dose massima tollerata e lo sperimentatore documenta tossicità gastrointestinale o ematologica a dosi ≥ 15 mg a settimana.
• Ricevere un trattamento con acido folico o folinico secondo il giudizio dello sperimentatore o secondo lo standard di cura locale.
• Solo fase 1b: il soggetto potrebbe ricevere una dose stabile di leflunomide, sulfasalazina, idrossiclorochina, minociclina in combinazione con metotrexato e la dose deve essere stabile per ≥ 8 settimane prima del giorno 1.
• Il soggetto potrebbe ricevere una dose stabile di prednisone ≤ 10 mg al giorno o altra dose equivalente di corticosteroidi e la dose deve essere stabile per ≥ 2 settimane prima di oggi 1.
• Solo fase 1b. Valori dell'elettrocardiogramma (ECG) normali o clinicamente accettabili (frequenza ventricolare di riferimento a 12 derivazioni e intervallo PR, QRS, QT e QTc) allo screening e al basale in base all'opinione dello sperimentatore.
• Vaccinazioni (tetano, difterite, pertosse, influenza stagionale [durante la stagione influenzale] e vaccinazioni pneumococciche [polisaccaridi]) aggiornate secondo gli standard locali come determinato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• RA di classe IV secondo i criteri di risposta rivisti ACR
• Diagnosi della Sindrome di Felty (AR, splenomegalia e granulocitopenia).
• Infezione articolare protesica entro 3 anni dallo screening o infezione articolare nativa entro 1 anno prima dello screening.
• Infezione attiva (incluse infezioni croniche o localizzate) per la quale sono stati indicati anti-infettivi entro 4 settimane prima del giorno 1 OPPURE presenza di infezione grave, definita come richiedente ricovero in ospedale o anti-infettivi per via endovenosa entro 8 settimane prima del giorno 1.
• Storia nota di tubercolosi attiva.
• Test positivo per la tubercolosi durante lo screening definito come: derivato proteico purificato positivo (PPD) (≥ 5 mm di indurimento da 48 a 72 ore dopo l'applicazione del test) OPPURE test quantiferon positivo: un PPD positivo e una storia di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin sono ammessi con test quantiferon negativo e radiografia del torace negativa; un test PPD positivo (senza una storia di vaccinazione con Bacillus Calmette-Guérin) o un test Quantiferon positivo o indeterminato sono consentiti se hanno TUTTI i seguenti allo screening: nessun sintomo per tubercolosi o foglio fornito da Amgen; documentare la storia di un ciclo completo di profilassi adeguata (trattamento completato per la tubercolosi latente secondo lo standard di cura locale prima dell'inizio del prodotto sperimentale); nessuna esposizione nota a un caso di tubercolosi attiva dopo l'ultima profilassi; radiografia toracica negativa.
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo centrale dell'epatite B (confermato dal test di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido deossiribonucleico (DNA) dell'epatite B) o l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C rilevabile mediante PCR (lo screening viene generalmente eseguito mediante l'anticorpo dell'epatite C [HepCAb], seguito dall'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR se HepCAb è positivo). È consentita una storia di vaccinazione contro l'epatite B senza storia di epatite B.
• Solo fase 1b: positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o noto per essere HIV positivo. Solo fase 2a: storia nota di HIV
• Solo fase 1b: test delle urine per droghe o alcol positivo per droghe illecite allo screening. I farmaci con prescrizione rilevati dal test antidroga sono consentiti se assunti sotto la direzione di un medico.
• Presenza di una o più condizioni mediche concomitanti significative secondo il giudizio dello sperimentatore, incluse ma non limitate a quanto segue: diabete o ipertensione scarsamente controllati; malattia renale cronica stadio IIIb, IV o V; insufficienza cardiaca sintomatica (classe New York Heart Association II, III o IV); infarto del miocardio o angina pectoris instabile negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione; malattia polmonare cronica grave (p. es., che richiede ossigenoterapia); sclerosi multipla o qualsiasi altra malattia demielinizzante; malattia infiammatoria cronica maggiore o malattia del tessuto connettivo diversa dall'artrite reumatoide (p. es., lupus eritematoso sistemico ad eccezione della sindrome di Sjögren secondaria).
• Tumori maligni ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma, carcinoma duttale cervicale o mammario in situ negli ultimi 5 anni.
• Storia di abuso di alcol o sostanze entro 6 mesi dallo screening
• Solo fase 1b: fumatore attuale e/o uso di qualsiasi prodotto contenente nicotina o tabacco negli ultimi 6 mesi prima del giorno 1. Questi tipi di prodotti includono ma non sono limitati a: tabacco da fiuto, tabacco da masticare, sigari, sigarette elettroniche, sigarette, pipe o cerotti alla nicotina.
• Solo fase 1b: Soggetto non disposto a limitare il consumo di alcol a ≤ 1 drink di alcol al giorno e ≤ 3 drink a settimana per la durata dello studio, dove un drink equivale a 12 once di birra normale, da 8 a 9 once di liquore al malto , 5 once di vino o 1,5 once di 80 alcolici distillati. Solo fase 1b: riluttanza o impossibilità ad astenersi dal consumo di alcol entro 48 ore prima di ogni visita (incluso lo screening).
• Soggetti che hanno ricevuto iniezioni di corticosteroidi intra-articolari o sistemici per il trattamento della riacutizzazione dell'artrite reumatoide acuta (che non fanno parte di un regime terapeutico regolare) entro 4 settimane prima dello screening.
• Attualmente in trattamento o in trattamento con ciclofosfamide, clorambucile, senape azotata o qualsiasi altro agente alchilante ≤ 6 mesi prima del giorno 1.

• Trattamento precedente con più di un totale di 3 terapie che includono farmaci antireumatici modificanti la malattia biologica (DMARD) o DMARD sintetici orali (come tofacinitib, baricitinib). Il trattamento precedente consiste in almeno 4 dosi di una determinata terapia in cui le dosi sono state somministrate esclusivamente per il trattamento della malattia AR. Le terapie precedenti non devono essere state utilizzate nei seguenti periodi di tempo:

  • ≤ 4 settimane prima del giorno 1 per etanercept e anakinra
  • ≤ 6 mesi per rituximab
  • ≤ 2 settimane per gli inibitori orali della janus chinasi
  • ≤ 9 settimane prima del giorno 1 per tutte le terapie non elencate sopra

• Attualmente in trattamento o in trattamento con uno dei seguenti ≤ 12 settimane prima del giorno 1:

  • azatioprina
  • ciclosporina
  • oro
  • micofenolato mofetile
  • Colonna di prosorba
  • Tacrolimo
• Solo fase 2a: Attualmente in trattamento o in trattamento con leflunomide ≤ 12 settimane prima del giorno 1 a meno che non sia stato eseguito un washout attivo con colestiramina.

• Solo fase 2a: attualmente in trattamento o in trattamento con uno dei seguenti ≤ 4 settimane prima del giorno 1:

  • idrossiclorochina
  • sulfasalazina
  • minociclina
  • inibitore orale della janus chinasi (p. es., tofacitinib, baricitinib)
  • corticosteroidi intra-articolari, intramuscolari o endovenosi, compreso l'ormone adrenocorticotropo
  • iniezioni intrarticolari di acido ialuronico
  • vaccini vivi -- Solo per la fase 2:
• Dose instabile di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), paracetamolo e/o analgesici che viene assunta su base non programmata (vale a dire, non giornalmente o programmata ogni certo numero di ore) e/o iniziata
• Ricevuto quanto segue entro 12 ore prima dello screening o il giorno 1:

paracetamolo, FANS, tramadolo e/o qualsiasi analgesico narcotico come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, idrocodone, codeina, tramadolo, propossifene e/o ossicodone (a meno che non sia sotto forma di ossicontin). Il soggetto ha assunto Oxycontin nelle 24 ore precedenti lo screening o il giorno 1.

• Solo fase 1b: ha ricevuto medicinali a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni) o integratori alimentari non vitaminici (ad es. Magnesio) ad eccezione del calcio nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1.
• Attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o da meno di 30 giorni dal termine del trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico. Sono escluse altre procedure sperimentali durante la partecipazione a questo studio.

• Presenza di anomalie di laboratorio allo screening, tra cui:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) allo screening > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale sierica (TBL) ≥ 1,5 mg/dL (≥ 26 μmol/L)
  • Emoglobina ≤ 10,5 g/dL(≤105 g/L)
  • Conta piastrinica < 100.000/mm^3 (
  • Conta dei globuli bianchi < 2.500 cellule/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Velocità di filtrazione glomerulare calcolata di ≤ 50 mL/min/1,73 m^2 utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• Qualsiasi altra anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenta un rischio per la sicurezza, impedirà al soggetto di completare lo studio, interferirà con l'interpretazione dei risultati dello studio o potrebbe rendere lo studio dannoso per il soggetto.
• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento o sta pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno durante il trattamento e per ulteriori 6 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Donne in età fertile con un test di gravidanza positivo (valutato da un test di gravidanza su siero allo screening e da un test di gravidanza sulle urine al basale).
• Soggetti di sesso femminile in età fertile non disposti a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per ulteriori 6 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione.
• Soggetto che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste (ad es. Valutazioni dei risultati clinici [COA]) al meglio delle conoscenze del soggetto e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore o del medico di Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione dello studio , procedure o completamento