Seguridad y eficacia de la efavaleucina alfa en sujetos con artritis reumatoide activa

Criterios de inclusión:

• El sujeto ha dado su consentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 a ≤ 70 años de edad en el momento de la selección.
• Un diagnóstico de AR consistente con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism de 1987 o 2010.
• AR activa definida como: Fase 1b: DAS-28-CRP > 2,6 en la selección. El recuento de 28 articulaciones consiste en las articulaciones de los dedos, excluyendo las articulaciones interfalángicas distales, las muñecas, los codos, los hombros y las rodillas. Fase 2a: ≥ 6 articulaciones inflamadas (basado en un recuento de 66 articulaciones) y ≥ 6 articulaciones sensibles (basado en un recuento de 68 articulaciones) en la selección y al inicio. La articulación interfalángica distal debe evaluarse pero no incluirse en el recuento total para determinar la elegibilidad. Además, la proteína C reactiva (PCR) debe ser mayor que el límite superior normal (ULN) según el laboratorio central en la selección.
• Recibir tratamiento con metotrexato durante ≥ 12 semanas y con una dosis estable ≥ 15 mg semanales durante ≥ 8 semanas antes del día 1. Una dosis más baja de metotrexato es aceptable (pero no inferior a 10 mg semanales) si es la dosis más alta tolerada y el investigador documenta toxicidad gastrointestinal o hematológica a dosis ≥ 15 mg semanales.
• Recibir tratamiento con ácido fólico o folínico según el criterio del investigador o de acuerdo con el estándar de atención local.
• Solo fase 1b: el sujeto puede estar recibiendo una dosis estable de leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina, minociclina en combinación con metotrexato y la dosis debe ser estable durante ≥ 8 semanas antes del día 1.
• El sujeto puede estar recibiendo una dosis estable de prednisona ≤ 10 mg diarios u otra dosis equivalente de corticosteroides y la dosis debe ser estable durante ≥ 2 semanas antes de hoy 1.
• Fase 1b solamente. Valores de electrocardiograma (ECG) normales o clínicamente aceptables (frecuencia ventricular de informe de 12 derivaciones e intervalo PR, QRS, QT y QTc) en la selección y al inicio según la opinión del investigador.
• Inmunizaciones (tétanos, difteria, tos ferina, influenza estacional [durante la temporada de gripe] y vacunas contra el neumococo [polisacárido]) al día según las normas locales según lo determine el investigador.

Criterio de exclusión:

• AR clase IV según criterios de respuesta revisados ​​ACR
• Diagnóstico del Síndrome de Felty (AR, esplenomegalia y granulocitopenia).
• Infección de la articulación protésica dentro de los 3 años posteriores a la selección o infección de la articulación nativa dentro del año anterior a la selección.
• Infección activa (incluidas infecciones crónicas o localizadas) para la que se indicaron antiinfecciosos en las 4 semanas anteriores al día 1 O presencia de infección grave, definida como la necesidad de hospitalización o antiinfecciosos intravenosos en las 8 semanas anteriores al día 1.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
• Prueba positiva para tuberculosis durante la detección definida como: derivado de proteína purificada (PPD) positivo (≥ 5 mm de induración a las 48 a 72 horas después de colocar la prueba) O prueba Quantiferon positiva: un PPD positivo y antecedentes de vacunación con Bacillus Calmette-Guérin están permitidos con una prueba de Quantiferon negativa y una radiografía de tórax negativa; se permite una prueba PPD positiva (sin antecedentes de vacunación con Bacillus Calmette-Guérin) o una prueba Quantiferon positiva o indeterminada si tienen TODO lo siguiente en la selección: sin síntomas por tuberculosis o hoja proporcionada por Amgen; documentar el historial de un curso completo de profilaxis adecuada (tratamiento completo para tuberculosis latente según el estándar de atención local antes del inicio del producto en investigación); ninguna exposición conocida a un caso de tuberculosis activa después de la profilaxis más reciente; radiografía de tórax negativa.
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo central de la hepatitis B (confirmado por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ácido desoxirribonucleico (ADN) de la hepatitis B) o ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C detectable por PCR (la detección generalmente se realiza mediante anticuerpos contra la hepatitis C). [HepCAb], seguido del ARN del virus de la hepatitis C por PCR si HepCAb es positivo). Se permite un historial de vacunación contra la hepatitis B sin antecedentes de hepatitis B.
• Fase 1b únicamente: positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o se sabe que es VIH positivo. Solo fase 2a: antecedentes conocidos de VIH
• Fase 1b solamente: Prueba de orina de drogas o alcohol positiva para drogas ilícitas en la selección. Los medicamentos recetados detectados por la prueba de drogas están permitidos si se toman bajo la dirección de un médico.
• Presencia de una o más afecciones médicas concurrentes significativas según el criterio del investigador, incluidas, entre otras, las siguientes: diabetes o hipertensión mal controladas; enfermedad renal crónica estadio IIIb, IV o V; insuficiencia cardíaca sintomática (clase II, III o IV de la New York Heart Association); infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los últimos 12 meses antes de la aleatorización; enfermedad pulmonar crónica grave (p. ej., que requiere oxigenoterapia); esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad desmielinizante; enfermedad inflamatoria crónica importante o enfermedad del tejido conjuntivo distinta de la AR (p. ej., lupus eritematoso sistémico con la excepción del síndrome de Sjögren secundario).
• Neoplasia maligna excepto cánceres de piel no melanoma, carcinoma ductal cervical o mamario in situ en los últimos 5 años.
• Historial de abuso de alcohol o sustancias dentro de los 6 meses posteriores a la selección
• Fase 1b solamente: Fumador actual y/o uso de cualquier producto que contenga nicotina o tabaco en los últimos 6 meses antes del día 1. Este tipo de productos incluyen pero no se limitan a: rapé, tabaco de mascar, puros, cigarrillos electrónicos, cigarrillos, pipas o parches de nicotina.
• Fase 1b únicamente: Sujeto que no desea limitar el consumo de alcohol a ≤ 1 trago de alcohol por día y ≤ 3 tragos por semana durante la duración del estudio, donde un trago equivale a 12 onzas de cerveza regular, 8 a 9 onzas de licor de malta , 5 onzas de vino o 1,5 onzas de licor destilado de 80 grados. Fase 1b únicamente: No querer o no poder abstenerse de consumir alcohol dentro de las 48 horas previas a cada visita (incluida la evaluación).
• Sujetos que hayan recibido inyecciones intraarticulares o sistémicas de corticosteroides para el tratamiento del brote agudo de AR (que no forman parte de un régimen terapéutico habitual) en las 4 semanas anteriores a la selección.
• Actualmente recibe o ha tenido tratamiento con ciclofosfamida, clorambucilo, mostaza nitrogenada o cualquier otro agente alquilante ≤ 6 meses antes del día 1.

• Tratamiento previo con más de un total de 3 terapias que incluyen fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME) biológico o FARME sintéticos orales (como tofacinitib, baricitinib). El tratamiento previo consta de al menos 4 dosis de una terapia determinada donde las dosis se administraron únicamente para el tratamiento de la enfermedad de AR. Las terapias anteriores no deben haber sido utilizadas dentro de los siguientes períodos de tiempo:

  • ≤ 4 semanas antes del día 1 para etanercept y anakinra
  • ≤ 6 meses para rituximab
  • ≤ 2 semanas para los inhibidores orales de la quinasa Janus
  • ≤ 9 semanas antes del día 1 para todas las terapias no enumeradas anteriormente

• Actualmente recibe o tuvo tratamiento con cualquiera de los siguientes ≤ 12 semanas antes del día 1:

  • azatioprina
  • ciclosporina
  • oro
  • micofenolato de mofetilo
  • columna prosorba
  • Tacrolimus
• Fase 2a solamente: actualmente recibe o tuvo tratamiento con leflunomida ≤ 12 semanas antes del día 1, a menos que se haya realizado un lavado activo con colestiramina.

• Fase 2a solamente: actualmente recibe o tuvo tratamiento con cualquiera de los siguientes ≤ 4 semanas antes del día 1:

  • hidroxicloroquina
  • sulfasalazina
  • minociclina
  • Inhibidor oral de la cinasa de Janus (p. ej., tofacitinib, baricitinib)
  • corticosteroides intraarticulares, intramusculares o intravenosos, incluida la hormona adrenocorticotrópica
  • inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico
  • vacunas vivas -- Solo para la Fase 2:
• Dosis inestable de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), acetaminofén y/o analgésicos que se toman de forma no programada (es decir, no a diario o programada cada cierta cantidad de horas) y/o iniciada
• Recibió lo siguiente dentro de las 12 horas anteriores a la evaluación o el día 1:

acetaminofén, AINE, tramadol y/o cualquier analgésico narcótico como, entre otros, hidrocodona, codeína, tramadol, propoxifeno y/u oxicodona (a menos que sea en forma de oxycontin). El sujeto ha tomado oxycontin dentro de las 24 horas anteriores a la selección o el día 1.

• Fase 1b únicamente: Recibió cualquier medicamento a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan) o suplementos dietéticos no vitamínicos (p. ej., magnesio) con la excepción de calcio dentro de las 4 semanas anteriores al día 1.
• Actualmente recibe tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos, o hace menos de 30 días desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos. Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.

• Presencia de anomalías de laboratorio en el cribado, incluidas las siguientes:

  • Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) en la selección > 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica total (TBL) ≥ 1,5 mg/dL (≥ 26 μmol/L)
  • Hemoglobina ≤ 10,5 g/dl (≤ 105 g/l)
  • Recuento de plaquetas < 100.000/mm^3 (
  • Recuento de glóbulos blancos < 2500 células/mm^3 (2,5 x 10^9/L)
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
  • Tasa de filtración glomerular calculada de ≤ 50 ml/min/1,73 m ^ 2 utilizando la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
• Cualquier otra anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad, impida que el sujeto complete el estudio, interfiera con la interpretación de los resultados del estudio o pueda causar que el estudio sea perjudicial para el sujeto.
• La mujer está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada o amamantar durante el tratamiento y durante 6 semanas adicionales después de la última dosis del producto en investigación.
• Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva (evaluada mediante una prueba de embarazo en suero en la selección y una prueba de embarazo en orina al inicio).
• Mujeres en edad fértil que no deseen utilizar 1 método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante 6 semanas adicionales después de la última dosis del producto en investigación.
• El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes que se administrarán durante la dosificación.
• Es probable que el sujeto no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos (p. ej., Evaluaciones de resultados clínicos [COA]) según el leal saber y entender del sujeto y del investigador.
• Antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación del estudio. , procedimientos o finalización