Pooperační imunoterapie vs. standardní chemoterapie u rakoviny žaludku s vysokým rizikem recidivy (VESTIGE)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný adenokarcinom žaludku, dolního jícnu nebo GE-junction adenokarcinom (Siewert I-III)
• Subjekty musí mít před randomizací dokončenou předoperační chemoterapii s režimem obsahujícím fluoropyrimidin-platinu a makroskopicky dokončenou operaci
• Minimální délka neoadjuvantní chemoterapie by měla být 6 týdnů, maximálně 12 týdnů.
• Totální nebo distální gastrektomie s D2 lymfadenektomií podle pokynů ESMO by měla být dokončena u karcinomu žaludku a junkce Siewert typu III. Ivor Lewis nebo McKeownova ezofagektomie se dvěma terénními lymfadenektomiemi by měla být provedena pro junkční Siewertův typ I rakoviny. U Siewertových karcinomů typu II měla být dokončena buď totální gastrektomie s D2-lymfadenektomií, nebo ezofagektomie s dvoupolní lymfadenektomií. Otevřené, minimálně invazivní nebo hybridní chirurgické přístupy jsou přijatelné, pokud jsou splněny výše uvedené požadavky.
• Bez ohledu na typ operace by mělo být resekováno a vyšetřeno minimálně 15 lymfatických uzlin.
• Uzdravený po operaci a způsobilý ke studijní léčbě podle hodnocení multidisciplinárního týmu. Operace by měla být dokončena 2 až 3 měsíce před randomizací.
• Stav ypN1-3 podle aktuální (8.) verze klasifikačního systému TNM. V případě stavu ypN0 musí pacienti splňovat inkluzní kritérium R1 resekce.
• Resekce R0 nebo R1 podle aktuální (8.) verze klasifikačního systému TNM. V případě R0 resekce musí pacienti splňovat inkluzní kritérium ypN1-3
• Skóre stavu výkonu podle WHO 0 nebo 1
• Věk ≥ 18 let
• Adekvátní orgánová funkce hodnocená do 7 dnů před randomizací:
• Počet bílých krvinek (WBC) > 2 x 109/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Naměřená/vypočítaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (podle Cockroft-Gaultova vzorce).
• Celkový bilirubin v normálních mezích (pokud má pacient zdokumentovanou Gilbertovu chorobu ≤ 1,5 * ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN)
• Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 1,5 ULN
• Vyšetření srdce pomocí 12svodového EKG a je-li to klinicky indikováno, posouzení srdeční funkce (pomocí echokardiografie nebo skenu MUGA)
• Všechny toxicity (s výjimkou alopecie) připisované předchozí protirakovinné léčbě se musí před podáním studovaného léku upravit na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP*) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu (HCG)) do 24 hodin před randomizací
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat antikoncepci (kondom) během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby v experimentální větvi a 6 měsíců v kontrolní větvi.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během období studie a alespoň 5 měsíců po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně.
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studijní léčby a do 6 měsíců po poslední studijní léčbě.
• Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
• Před registrací/randomizací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• Stav resekce R2
• Stupeň M1 podle aktuální (8.) verze klasifikačního systému TNM
• Pacienti, kteří podstoupili kompletní resekci metastáz
• Zhoršený stav ledvin, jater, srdce, plic nebo endokrinního systému, který ohrožuje způsobilost pacienta pro pooperační chemoterapii nebo imunoterapii
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrální cévní příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association ≥ II), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• Jedinci s předchozími malignitami jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise nebo kompletní resekce alespoň 5 let před vstupem do studie. Adekvátně léčený cervikální karcinom in situ a lokalizovaný nemelanomový karcinom kůže nejsou žádnými vylučovacími kritérii, bez ohledu na časový bod diagnózy.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním infekčním nebo autoimunitním onemocněním
• Pacienti, kteří dostávali antibiotika během posledních 14 dnů před randomizací, jsou vyloučeni.
• Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (≥ 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
• Subjekty s > 1. stupněm periferní neuropatie
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní systém cesty kontrolních bodů
• Předcházející nebo souběžná léčba radioterapií/radiochemoterapií
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na HBV nebo HCV ukazující na akutní nebo chronickou infekci
• Známá anamnéza HIV nebo známého AIDS a, pokud to vyžaduje místní praxe, nebo pozitivní HIV testování při screeningu
• Známá nekontrolovatelná hypersenzitivita na složky cisplatiny/oxaliplatiny, fluorouracilu (5-FU) nebo kapecitabinu, epirubicinu nebo docetaxelu
• Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
• Pokračující nebo současné užívání antivirotika sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů, jako je brivudin.