Postoperativ immunterapi vs standard kjemoterapi for magekreft med høy risiko for tilbakefall (VESTIGE)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist gastrisk, nedre esophageal eller GE-junction adenokarsinom (Siewert I-III)
• Pasienter må ha fullført preoperativ kjemoterapi med et regime som inneholder fluoropyrimidin-platina og makroskopisk fullstendig kirurgi før randomisering
• Minimal varighet av neoadjuvant kjemoterapi bør være 6 uker, maksimalt 12 uker.
• Total eller distal gastrektomi med D2-lymfadenektomi i henhold til ESMO-retningslinjene skal ha blitt fullført for gastrisk og junctional Siewert type III-kreft. Ivor Lewis eller McKeown øsofagektomi med to felt lymfadenektomi burde vært utført for junctional Siewert type I kreft. For Siewert type II kreftformer burde enten total gastrektomi med D2-lymfadenektomi eller øsofagektomi med tofelts lymfadenektomi vært fullført. Åpne, minimalt invasive eller hybride kirurgiske tilnærminger er akseptable så lenge kravene ovenfor er oppfylt.
• Uavhengig av type operasjon bør minimum 15 lymfeknuter ha blitt resekert og undersøkt.
• Gjenopprettet etter operasjon og skikket til studiebehandling vurdert av et tverrfaglig team. Kirurgi bør ha vært fullført 2 til 3 måneder før randomisering.
• ypN1-3 status i henhold til gjeldende (8.) versjon av TNM klassifiseringssystem. Ved ypN0-status må pasienter oppfylle inklusjonskriteriet R1-reseksjon.
• R0 eller R1 reseksjon i henhold til gjeldende (8.) versjon av TNM klassifiseringssystem. Ved R0-reseksjon må pasienter oppfylle inklusjonskriteriet ypN1-3
• WHOs prestasjonsstatusscore på 0 eller 1
• Alder ≥ 18 år
• Tilstrekkelig organfunksjon vurdert innen 7 dager før randomisering:
• Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2 x 109/L
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L
• Blodplater ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Målt/beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min (i henhold til Cockroft-Gault-formelen).
• Totalt bilirubin innenfor normale grenser (hvis pasienten har dokumentert Gilberts sykdom ≤ 1,5 * ULN eller direkte bilirubin ≤ ULN)
• Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 1,5 ULN
• Hjertevurdering med 12 avlednings-EKG og hvis det er klinisk indisert, hjertefunksjonsvurdering (ved bruk av enten ekkokardiografi eller MUGA-skanning)
• Alle toksisiteter (unntatt alopeci) som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling, må ha forsvunnet til grad 1 (NCI CTCAE versjon 4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP*) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin (HCG)) innen 24 timer før randomisering
• Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må følge prevensjon (kondom) under studien og i en periode på 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen i den eksperimentelle armen og 6 måneder i kontrollarmen.
• Pasienter i fertil alder bør bruke svært effektive prevensjonstiltak under studiebehandlingsperioden og i minst 5 måneder etter siste studiebehandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig.
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 6 måneder etter den siste studiebehandlingen.
• Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket
• Før pasientregistrering/randomisering skal det gis skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter.

Ekskluderingskriterier:

• R2 reseksjonsstatus
• M1 trinn i henhold til gjeldende (8.) versjon av TNM klassifiseringssystem
• Pasienter som har gjennomgått fullstendig reseksjon av metastaser
• Nedsatt nyre-, lever-, hjerte-, lunge- eller endokrin status som kompromitterer pasientens egnethet for postoperativ kjemoterapi eller immunterapi
• Klinisk signifikant (det vil si aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification Class ≥ II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering
• Personer med tidligere maligniteter er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon eller fullstendig reseksjon ble oppnådd minst 5 år før studiestart. Adekvat behandlet cervical carcinoma in situ og lokalisert ikke-melanom hudkreft er ingen eksklusjonskriterier, uavhengig av tidspunkt for diagnose.
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt smittsom eller autoimmun sykdom
• Pasienter som har fått antibiotika i løpet av de siste 14 dagene før randomisering er ekskludert.
• Pasienter med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som bare krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, har tillatelse til å melde seg på
• Personer med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (≥ 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin
• Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet
• Personer med > grad 1 perifer nevropati
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle ko-stimulering eller immunforsvar sjekkpunktveier
• Tidligere eller samtidig behandling med strålebehandling/radiokjemoterapi
• Ethvert positivt testresultat for HBV eller HCV som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Kjent historie med HIV eller kjent AIDS og, hvis nødvendig av lokal praksis eller positiv HIV-testing ved screening
• Kjent ukontrollerbar overfølsomhet overfor komponentene i cisplatin/oksaliplatin, fluorouracil (5-FU) eller capecitabin, epirubicin eller docetaxel
• Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel
• Pågående eller samtidig bruk av det antivirale legemidlet sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, som brivudin.