Duální inhibice mTorc u pokročilé/recidivující epiteliální rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu (čisté buňky, endometrioidního a serózního typu vysokého stupně a karcinosarkomu) (DICE)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před přijetím do studie a zahájením jakýchkoli studijních postupů v souladu s pokyny ICH-GCP a místní legislativou
• Ženy ≥ 18 let
• Patologická diagnostika rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu, jasnobuněčného, ​​endometrioidního nebo serózního podtypu vysokého stupně nebo karcinosarkomu. Je vyžadována místní tumorová deska/MDT histologické vyšetření a u smíšených tumorů je k definování převládající histologie vyžadováno více než 50 % endometrioidních, jasných buněk nebo serózních elementů vysokého stupně
• Pacienti rezistentní na platinu (recidiva během 6 měsíců léčby platinou) nebo onemocnění refrakterní na platinu (recidiva během léčby platinou), pacienti, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí linii chemoterapie. Karboplatina a týdenní paklitaxel jsou povoleny jako terapie první volby a/nebo jako terapie pro recidivující onemocnění citlivé na platinu, tj. před relapsem rezistence na platinu
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 pomocí CT nebo MRI
• Čerstvá biopsie nádoru během screeningu je povinná, pokud to radiolog posoudí jako technicky proveditelné, pokud místní pracoviště není schopno odebrat vzorek z důvodu omezení kapacity COVID-19
• Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna následující kritéria: mozkové metastázy musí být léčeny, nemají známky progrese nebo krvácení po léčbě, byli bez dexametazonu po dobu 4 týdnů před první léčbou ve studii a žádný trvalý požadavek na dexamethason nebo antiepileptika
• Dostupné bloky pro imunohistochemii (IHC) a tkáňové mikročipy (TMA) nebo, pokud není blok k dispozici, bude přijatelných 20 běžných nebarvených sklíček (5µm řezy)
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně
• Pacientky, které jsou po menopauze ≥ 1 rok před screeningovou návštěvou NEBO jsou chirurgicky sterilní NEBO pokud jsou v plodném věku, pacientka souhlasí s tím, že bude praktikovat 1 vysoce účinnou a 1 další účinnou metodu antikoncepce nebo skutečnou abstinenci od informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test z krevního séra do 14 dnů před první léčbou ve studii
• Schopný polykat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba PI3K, AKT, duálními inhibitory PI3K/mTOR, inhibitory mTORC1/2 nebo inhibitory mTORC1
• Předchozí týdenní samostatný paclitaxel
• Známá alergie na paklitaxel a/nebo kteroukoli pomocnou látku hodnocených léčivých přípravků, která podle názoru zkoušejícího z klinických a/nebo bezpečnostních důvodů vylučuje léčbu ve studii
• Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo CYP2C8 do 7 dnů od studijní léčby
• Metastázy do centrálního nervového systému (CNS), pro pacienty, kteří mají metastázy v mozku, budou způsobilí, pokud jejich mozkové metastázy musely být léčeny, nemají známky progrese nebo krvácení po léčbě, byli bez dexametazonu po dobu 4 týdnů před prvním studovaným lékem podávání a žádná trvalá potřeba dexamethasonu nebo antiepileptik
• Jiná klinicky významná komorbidita, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii
• Známá infekce virem lidské imunodeficience
• Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Pouze německé stránky: Nemohou být pravidelně sledovány z jakéhokoli důvodu (geografického, známého, sociálního, psychologického, umístěného v instituci, např. vězení na základě soudní dohody nebo správního příkazu)
• Pouze německé stránky: Subjekty, které jsou závislé na sponzorovi (a/nebo smluvním subjektu, např. CRO) nebo na výzkumném místě a také na zkoušejícím
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studijní léčby nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a prokázanou reziduální chorobou. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci
• Kojící nebo těhotná
• Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, které mohou změnit absorpci TAK228. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s enterickými průduchy tenkého střeva
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty, chemoterapie nebo radioterapie do 28 dnů nebo velký chirurgický zákrok do 21 dnů od studijní léčby

• Během posledních 6 měsíců před podáním první dávky hodnocené léčby v anamnéze:

  1. Ischemická příhoda myokardu, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury
  2. Ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodného ischemického záchvatu a procedur revaskularizace tepen
  3. Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie)
  4. Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu
  5. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  6. Plicní embolie

• Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně:

  1. Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenzních látek ke kontrole hypertenze před první dávkou studijní léčby je povoleno.
  2. Plicní Hypertenze
  3. Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou arteriálních krevních plynů nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti
  4. Významné onemocnění chlopní; těžká regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole symptomů s lékařským zásahem nebo anamnéza náhrady chlopně
  5. Lékařsky významná (symptomatická) bradykardie
  6. Anamnéza arytmie vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor
  7. Základní prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti (QTc) např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze nebo další rizikové faktory pro torsades de pointes (např. hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) a pacientů, kteří současně užívají léky prodlužující QT/QTc interval
• Pacienti užívající systémové kortikosteroidy (buď IV nebo perorální steroidy, s výjimkou inhalátorů nebo nízkodávkové hormonální substituční terapie) během 1 týdne před podáním první dávky studijní léčby
• Denní nebo chronické užívání inhibitoru protonové pumpy (PPI) a/nebo užívání PPI během 7 dnů před podáním první dávky studijní léčby
• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení