Double inhibition de mTorc dans le cancer épithélial avancé/récidivant de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif (de type à cellules claires, endométrioïde et séreux de haut grade, et carcinosarcome) (DICE)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé et daté avant l'admission à l'étude et le lancement de toute procédure d'étude conformément aux directives ICH-GCP et à la législation locale
• Femmes ≥ 18 ans
• Diagnostic pathologique du cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif, de sous-type à cellules claires, endométrioïde ou séreux de haut grade ou de carcinosarcome. Un examen histologique du comité local des tumeurs/MDT est requis et, dans les tumeurs mixtes, plus de 50 % d'éléments endométrioïdes, à cellules claires ou séreux de haut grade sont nécessaires pour définir l'histologie prédominante
• Platine-résistant (récidive dans les 6 mois suivant le traitement au platine), ou maladie réfractaire au platine (récidive pendant le traitement au platine), patients ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie antérieure. Le carboplatine et le paclitaxel hebdomadaire sont autorisés comme traitement de première intention et/ou comme traitement pour une maladie récurrente sensible au platine, c'est-à-dire avant une rechute résistante au platine
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 par tomodensitométrie ou IRM
• Une biopsie tumorale fraîche pendant le dépistage est obligatoire si elle est jugée techniquement faisable par le radiologue, à moins que le site local ne soit pas en mesure de prélever l'échantillon en raison des restrictions de capacité liées au COVID-19
• Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles tant que tous les critères suivants sont remplis : les métastases cérébrales doivent avoir été traitées, ne présenter aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement, avoir arrêté la dexaméthasone pendant 4 semaines avant le premier traitement à l'étude, et pas de besoin continu de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques
• Les blocs disponibles pour l'immunohistochimie (IHC) et les microréseaux tissulaires (TMA) ou, si aucun bloc n'est disponible, 20 lames ordinaires non colorées (sections de 5 µm) seront acceptables
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse
• Patientes ménopausées depuis ≥ 1 an avant la visite de dépistage OU sont stériles chirurgicalement OU si elles sont en âge de procréer, la patiente accepte de pratiquer 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire ou une véritable abstinence du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique sanguin négatif dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude
• Capable d'avaler des médicaments par voie orale

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec PI3K, AKT, inhibiteurs doubles PI3K/mTOR, inhibiteurs mTORC1/2 ou inhibiteurs mTORC1
• Paclitaxel en monothérapie hebdomadaire préalable
• Allergie connue au paclitaxel et/ou à tout excipient de médicament expérimental qui, de l'avis de l'investigateur, exclut le traitement de l'étude pour des raisons cliniques et/ou de sécurité
• Traitement avec un/des inhibiteur(s) puissant(s) et/ou un/des inducteur(s) du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou CYP2C8 dans les 7 jours suivant le traitement de l'étude
• Métastases du système nerveux central (SNC), pour les patients qui ont des métastases cérébrales, ils seront éligibles si leurs métastases cérébrales doivent avoir été traitées, n'ont aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement, ont été arrêtés de dexaméthasone pendant 4 semaines avant le premier médicament à l'étude administration, et aucune exigence continue de dexaméthasone ou de médicaments antiépileptiques
• Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine
• Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection à l'hépatite C active connue ou suspectée
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Sites allemands uniquement : ne peuvent être suivis régulièrement pour quelque raison que ce soit (géographique, familier, social, psychologique, hébergé dans une institution, par ex. prison en raison d'un accord judiciaire ou d'une décision administrative)
• Sites allemands uniquement : sujets qui dépendent du sponsor (et/ou de l'organisme sous contrat, par ex. CRO) ou site d'investigation ainsi que sur l'investigateur
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude, ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète
• Allaitement ou enceinte
• Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie GI ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption de TAK228. De plus, les patients atteints de stomates entériques de l'intestin grêle sont également exclus
• Traitement avec tout produit expérimental, chimiothérapie ou radiothérapie dans les 28 jours, ou intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours suivant le traitement à l'étude

• Antécédents de l'un des éléments suivants au cours des 6 derniers mois avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude :

  1. Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle
  2. Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle
  3. Besoin d'assistance inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire)
  4. Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme
  5. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  6. Embolie pulmonaire

• Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris :

  1. Hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant la première dose du traitement à l'étude est autorisée.
  2. Hypertension pulmonaire
  3. Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant
  4. Maladie valvulaire importante ; régurgitation grave ou sténose par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale ou antécédents de remplacement valvulaire
  5. Bradycardie médicalement significative (symptomatique)
  6. Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable
  7. Allongement initial de l'intervalle QT à fréquence corrigée (QTc), par ex. démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital, ou facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par ex. hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) et les patients qui utilisent des médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc
• Patients recevant des corticostéroïdes systémiques (soit des stéroïdes IV ou oraux, à l'exclusion des inhalateurs ou de l'hormonothérapie substitutive à faible dose) dans la semaine précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude
• Utilisation quotidienne ou chronique d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) et/ou ayant pris un IPP dans les 7 jours avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude
• Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis