Двойное ингибирование mTorc при прогрессирующем/рецидивирующем эпителиальном раке яичников, маточной трубы или первичном раке брюшины (светлоклеточном, эндометриоидном и серозном раке высокой степени злокачественности и карциносаркоме) (DICE)

Критерии включения:

• Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование и начала любых процедур исследования в соответствии с рекомендациями ICH-GCP и местным законодательством.
• Женщины ≥ 18 лет
• Патологический диагноз рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины, светлоклеточного, эндометриоидного или серозного подтипа высокой степени злокачественности или карциносаркомы. Требуется гистологический обзор местного совета по опухолям/MDT, а в смешанных опухолях более 50% эндометриоидных, светлоклеточных или серозных элементов высокой степени необходимы для определения преобладающей гистологии.
• Платинорезистентное заболевание (рецидив в течение 6 месяцев после лечения платиной) или рефрактерное к платине заболевание (рецидив во время лечения платиной), пациенты, получившие по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии. Карбоплатин и паклитаксел еженедельно разрешены в качестве терапии первой линии и/или в качестве терапии рецидива чувствительного к платине заболевания, т.е. до рецидива резистентности к платине.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 с помощью КТ или МРТ
• Биопсия свежей опухоли во время скрининга является обязательной, если радиолог сочтет это технически осуществимым, за исключением случаев, когда местный центр не может взять образец из-за ограничений пропускной способности COVID-19.
• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие, если соблюдены все следующие критерии: метастазы в головной мозг должны пройти лечение, не иметь признаков прогрессирования или кровотечения после лечения, не принимать дексаметазон в течение 4 недель до первого исследуемого лечения и нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
• Доступные блоки для иммуногистохимии (IHC) и тканевого микрочипа (TMA) или, если блок недоступен, приемлемы 20 обычных неокрашенных слайдов (срезы 5 мкм).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2
• Адекватная функция органов и костного мозга
• Пациентки женского пола, находящиеся в постменопаузе в течение ≥ 1 года до скринингового визита ИЛИ хирургически стерильные ИЛИ пациентка, способная к деторождению, соглашается применять 1 высокоэффективный и 1 дополнительный эффективный метод контрацепции или действительно воздерживается от получения информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы лечения
• Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 14 дней до первого исследуемого лечения.
• Способен проглотить пероральное лекарство

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение PI3K, AKT, двойными ингибиторами PI3K/mTOR, ингибиторами mTORC1/2 или ингибиторами mTORC1
• Предшествующий еженедельный однократный прием паклитаксела
• Известная аллергия на паклитаксел и/или любые вспомогательные вещества исследуемых лекарственных средств, которая, по мнению исследователя, исключает проведение исследуемого лечения по клиническим причинам и/или соображениям безопасности.
• Лечение сильным ингибитором(ами) и/или индуктором(ами) цитохрома P450 (CYP) 3A4 или CYP2C8 в течение 7 дней после исследуемого лечения
• Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) для пациентов с метастазами в головной мозг, они будут иметь право на участие, если их метастазы в головной мозг должны были пройти лечение, у них нет признаков прогрессирования или кровотечения после лечения, они не принимали дексаметазон в течение 4 недель до первого исследуемого препарата. введение и отсутствие постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах
• Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека
• Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Только немецкие сайты: по какой-либо причине (географической, семейной, социальной, психологической, пребывания в учреждении, т.е. тюремное заключение на основании судебного соглашения или административного распоряжения)
• Только немецкие сайты: Темы, зависящие от спонсора (и/или контрактной организации, например, CRO) или исследовательского центра, а также на исследователя
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и признаки остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• Кормление грудью или беременность
• Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию TAK228. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами тонкой кишки.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами, химиотерапия или лучевая терапия в течение 28 дней или серьезное хирургическое вмешательство в течение 21 дня после начала исследуемого лечения

• Любое из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата в анамнезе:

  1. Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерий
  2. Ишемическое цереброваскулярное событие, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии
  3. Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию)
  4. Установка кардиостимулятора для контроля ритма
  5. Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  6. Легочная эмболия

• Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая:

  1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Допускается использование антигипертензивных средств для контроля артериального давления перед первой дозой исследуемого препарата.
  2. Легочная гипертензия
  3. Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по данным анализа газов артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  4. Значительное клапанное заболевание; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе
  5. Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
  6. История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
  7. Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту (QTc), например. повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, или дополнительные факторы риска пируэтной тахикардии (например, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) и пациенты, принимающие сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT/QTc.
• Пациенты, получающие системные кортикостероиды (внутривенно или перорально, за исключением ингаляторов или заместительной гормональной терапии в низких дозах) в течение 1 недели до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Ежедневное или постоянное использование ингибитора протонной помпы (ИПП) и/или прием ИПП в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата
• Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; пациенты с преходящей непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.