Doppia inibizione di mTorc nel carcinoma ovarico epiteliale avanzato/ricorrente, delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario (di tipo a cellule chiare, endometrioide e sieroso di alto grado e carcinosarcoma) (DICE)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato e datato prima dell'ammissione allo studio e l'inizio di qualsiasi procedura di studio in conformità con le linee guida ICH-GCP e alla legislazione locale
• Donne di età ≥ 18 anni
• Diagnosi patologica di carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario, di sottotipo sieroso a cellule chiare, endometrioide o di alto grado o carcinosarcoma. È richiesta la revisione istologica del comitato locale del tumore/MDT e nei tumori misti sono necessari più del 50% di endometrioide, cellule chiare o elementi sierosi di alto grado per definire l'istologia predominante
• Malattia resistente al platino (recidiva entro 6 mesi dal trattamento con platino) o malattia refrattaria al platino (recidiva durante il trattamento con platino), pazienti che hanno ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia. Il carboplatino e il paclitaxel settimanale sono consentiti come terapia di prima linea e/o come terapia per la malattia ricorrente sensibile al platino, cioè prima della recidiva resistente al platino
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 mediante TC o RM
• La biopsia del tumore fresco durante lo screening è obbligatoria se giudicata tecnicamente fattibile dal radiologo, a meno che il sito locale non sia in grado di raccogliere il campione a causa delle limitazioni di capacità COVID-19
• I pazienti con una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: le metastasi cerebrali devono essere state trattate, non presentare evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento, essere stati senza desametasone per 4 settimane prima del primo trattamento in studio e nessun requisito in corso per desametasone o farmaci antiepilettici
• Saranno accettabili blocchi disponibili per immunoistochimica (IHC) e microarray tissutale (TMA) o, se non è disponibile alcun blocco, 20 vetrini ordinari non colorati (sezioni da 5 µm)
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo
• Pazienti di sesso femminile che sono in postmenopausa da ≥ 1 anno prima della visita di screening OPPURE sono chirurgicamente sterili OPPURE se in età fertile, la paziente accetta di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace aggiuntivo o vera astinenza dal consenso informato a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero del sangue negativo entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio
• In grado di ingoiare farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori mTORC1/2 o inibitori mTORC1
• Paclitaxel monoagente settimanale precedente
• Allergia nota al paclitaxel e/o a qualsiasi eccipiente dei medicinali sperimentali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, preclude il trattamento in studio per motivi clinici e/o di sicurezza
• Trattamento con forte/i inibitore/i e/o induttore/i del citocromo P450 (CYP) 3A4 o CYP2C8 entro 7 giorni dal trattamento in studio
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), per i pazienti che hanno metastasi cerebrali, saranno ammissibili se le loro metastasi cerebrali devono essere state trattate, non hanno evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento, sono stati senza desametasone per 4 settimane prima del primo farmaco in studio somministrazione e nessun bisogno continuo di desametasone o farmaci antiepilettici
• Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota
• Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Solo siti tedeschi: Impossibile essere seguiti regolarmente per qualsiasi motivo (geografico, familiare, sociale, psicologico, ospitato in un istituto, ad es. carcere a causa di un accordo giudiziario o di un ordine amministrativo)
• Solo siti tedeschi: Soggetti che dipendono dallo sponsor (e/o ente appaltatore es. CRO) o sito di indagine, nonché sullo sperimentatore
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa
• Allattamento o gravidanza
• Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento di TAK228. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici dell'intestino tenue
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale, chemioterapia o radioterapia entro 28 giorni o chirurgia maggiore entro 21 giorni dal trattamento in studio

• Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio:

  1. Evento miocardico ischemico, inclusa l'angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  2. Evento cerebrovascolare ischemico, inclusi attacchi ischemici transitori e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria
  3. Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare)
  4. Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo
  5. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  6. Embolia polmonare

• Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui:

  1. Ipertensione non controllata (cioè pressione arteriosa sistolica > 180 mm Hg, pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima della prima dose del trattamento in studio.
  2. Ipertensione polmonare
  3. Asma non controllato o saturazione di O2 < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
  4. Malattia valvolare significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare
  5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
  6. Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
  7. Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc), ad es. ripetuta dimostrazione di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome del QT lungo congenita, o fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad es. ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) e pazienti che fanno uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc
• Pazienti che ricevono corticosteroidi sistemici (steroidi EV o orali, esclusi inalatori o terapia ormonale sostitutiva a basso dosaggio) entro 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio
• Uso quotidiano o cronico di un inibitore della pompa protonica (PPI) e/o assunzione di un PPI entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio
• Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti