Dubbele mTorc-remming bij vergevorderde/terugkerende epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker (van heldercellig, endometrioïde en hooggradig sereus type, en carcinosarcoom) (DICE)

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot het onderzoek en aanvang van eventuele onderzoeksprocedures in overeenstemming met de ICH-GCP-richtlijnen en de lokale wetgeving
• Vrouwen ≥ 18 jaar
• Pathologische diagnose van ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker, van clear cell, endometrioïde of hoogwaardig sereus subtype of carcinosarcoom. Lokale tumor board/MDT histologische beoordeling is vereist en bij gemengde tumoren is meer dan 50% endometrioïde, clear cell of hoogwaardige sereuze elementen vereist om de overheersende histologie te bepalen
• Platina-resistente (recidief binnen 6 maanden na behandeling met platina), of platina-refractaire ziekte (recidief tijdens behandeling met platina), patiënten die ten minste één eerdere reeks chemotherapie hebben gekregen. Carboplatine en wekelijks paclitaxel zijn toegestaan ​​als eerstelijnstherapie en/of als therapie voor recidiverende platinagevoelige ziekte, d.w.z. voorafgaand aan platinaresistente terugval
• Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 door CT of MRI
• Verse tumorbiopsie tijdens screening is verplicht indien de radioloog dit technisch haalbaar acht, tenzij de lokale locatie het monster niet kan verzamelen vanwege COVID-19 capaciteitsbeperkingen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking zolang aan alle volgende criteria wordt voldaan: hersenmetastasen moeten zijn behandeld, er zijn geen tekenen van progressie of bloeding na de behandeling, dexamethason is 4 weken gestopt voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, en geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica
• Beschikbare blokken voor immunohistochemie (IHC) en tissue microarray (TMA) of, als er geen blok beschikbaar is, 20 gewone ongekleurde objectglaasjes (secties van 5 µm) zijn acceptabel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2
• Adequate orgaan- en beenmergfunctie
• Vrouwelijke patiënten die ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek OF chirurgisch steriel zijn OF als ze zwanger kunnen worden, stemt de patiënt ermee in om 1 zeer effectieve en 1 aanvullende effectieve anticonceptiemethode toe te passen of echte onthouding van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van studiebehandeling
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve bloedserumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
• Orale medicatie kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met PI3K, AKT, dubbele PI3K/mTOR-remmers, mTORC1/2-remmers of mTORC1-remmers
• Voorafgaande wekelijkse single-agent paclitaxel
• Bekende allergie voor paclitaxel en/of een van de hulpstoffen van geneesmiddelen voor onderzoek die, naar de mening van de onderzoeker, studiebehandeling om klinische en/of veiligheidsredenen uitsluit
• Behandeling met sterke remmer(s) en/of inductor(en) van cytochroom P450 (CYP) 3A4 of CYP2C8 binnen 7 dagen na studiebehandeling
• Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als hun hersenmetastasen behandeld moeten zijn, geen tekenen van progressie of bloeding hebben na de behandeling, 4 weken zonder dexamethason zijn geweest voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel toediening en geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica
• Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Alleen Duitse sites: kunnen om welke reden dan ook niet regelmatig worden opgevolgd (geografisch, vertrouwd, sociaal, psychologisch, gehuisvest in een instelling, bijv. gevangenis vanwege een gerechtelijk akkoord of een bevel van bestuur)
• Alleen Duitse sites: Onderwerpen die afhankelijk zijn van de sponsor (en/of gecontracteerde instantie b.v. CRO) of onderzoekslocatie en op de onderzoeker
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en bewijs van residuele ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan
• Borstvoeding of zwanger
• Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie van TAK228 kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische dunne darm huidmondjes uitgesloten
• Behandeling met onderzoeksproducten, chemotherapie of radiotherapie binnen 28 dagen, of grote operatie binnen 21 dagen na studiebehandeling

• Voorgeschiedenis van een van de volgende zaken in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  1. Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris waarvoor therapie nodig is en revascularisatieprocedures van de slagader
  2. Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures
  3. Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (waaronder atriumflutter/fibrillatie, ventrikelfibrillatie of ventriculaire tachycardie)
  4. Plaatsing van een pacemaker voor controle van het ritme
  5. New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen
  6. Longembolie

• Significante actieve cardiovasculaire of longziekte, waaronder:

  1. Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk > 180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te houden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is toegestaan.
  2. Pulmonale hypertensie
  3. Ongecontroleerde astma of O2-verzadiging < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht
  4. Aanzienlijke klepziekte; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging
  5. Medisch significante (symptomatische) bradycardie
  6. Geschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare hartdefibrillator nodig was
  7. Basislijnverlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval (QTc) b.v. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom) en patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die het QT/QTc-interval verlengen
• Patiënten die systemische corticosteroïden krijgen (IV of orale steroïden, met uitzondering van inhalatoren of laaggedoseerde hormoonsubstitutietherapie) binnen 1 week vóór toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Dagelijks of chronisch gebruik van een protonpompremmer (PPI) en/of het hebben van een PPI binnen 7 dagen voor het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen in deze studie worden opgenomen als aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria is voldaan