Dobbelt mTorc-hæmning i avanceret/tilbagevendende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer (af clear cell, endometrioid og højgradig serøs type og carcinosarkom) (DICE)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for optagelse til studiet og påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med ICH-GCP-retningslinjer og til den lokale lovgivning
• Kvinder ≥ 18 år
• Patologisk diagnose af ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer, af klarcellet, endometrioid eller højgradig serøs subtype eller carcinosarkom. Lokal tumorboard/MDT histologisk gennemgang er påkrævet, og i blandede tumorer kræves mere end 50 % endometrioide, klare celler eller serøse elementer af høj kvalitet for at definere den dominerende histologi
• Platin-resistente (tilbagevendende inden for 6 måneder efter platinbehandling) eller platin-refraktær sygdom (tilbagefald under platinbehandling), patienter, der har modtaget mindst én tidligere linje med kemoterapi. Carboplatin og ugentlig paclitaxel er tilladt som førstelinjebehandling og/eller som terapi for tilbagevendende platinfølsom sygdom, dvs. før platinresistent tilbagefald
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1 ved CT eller MR
• Frisk tumorbiopsi under screening er obligatorisk, hvis det vurderes teknisk muligt af radiolog, medmindre det lokale sted ikke er i stand til at indsamle prøven på grund af COVID-19 kapacitetsbegrænsninger
• Patienter med en anamnese med hjernemetastaser er berettigede, så længe alle følgende kriterier er opfyldt: hjernemetastaser skal være blevet behandlet, ikke have tegn på progression eller blødning efter behandling, have været ude af dexamethason i 4 uger før første undersøgelsesbehandling, og ingen løbende krav om dexamethason eller antiepileptika
• Tilgængelige blokke til immunhistokemi (IHC) og vævsmikroarray (TMA) eller, hvis ingen blok er tilgængelig, 20 almindelige ufarvede objektglas (5µm sektioner) vil være acceptable
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2
• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion
• Kvindelige patienter, som er postmenopausale i ≥ 1 år før screeningsbesøget ELLER er kirurgisk sterile ELLER hvis de er i den fødedygtige alder, accepterer patienten at praktisere 1 yderst effektiv og 1 yderligere effektiv præventionsmetode eller ægte afholdenhed fra informeret samtykke til 90 dage efter sidste dosis af studiebehandling
• For kvinder i den fødedygtige alder, negativ blodserumgraviditetstest inden for 14 dage før den første undersøgelsesbehandling
• I stand til at sluge oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med PI3K, AKT, dobbelte PI3K/mTOR-hæmmere, mTORC1/2-hæmmere eller mTORC1-hæmmere
• Tidligere ugentlig enkeltstof paclitaxel
• Kendt allergi over for paclitaxel og/eller eventuelle hjælpestoffer i forsøgslægemidler, der efter investigators mening udelukker undersøgelsesbehandling af kliniske og/eller sikkerhedsmæssige årsager
• Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 eller CYP2C8 inden for 7 dage efter undersøgelsesbehandlingen
• Centralnervesystem (CNS) metastaser, for patienter, der har hjernemetastaser, vil de være berettigede, hvis deres hjernemetastaser skal være blevet behandlet, ikke har tegn på progression eller blødning efter behandling, har været ude af dexamethason i 4 uger før første undersøgelsesmedicin administration og intet løbende behov for dexamethason eller antiepileptika
• Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen
• Kendt human immundefekt virusinfektion
• Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Kun tyske websteder: Kan ikke regelmæssigt følges op af nogen grund (geografisk, velkendt, social, psykologisk, anbragt i en institution, f.eks. fængsel på grund af en domstolsaftale eller administrativ kendelse)
• Kun tyske websteder: Emner, der er afhængige af sponsoren (og/eller det kontraherede organ, f.eks. CRO) eller undersøgelsessted såvel som på investigator
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion
• Amning eller gravid
• Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen af ​​TAK228. Derudover er patienter med enterisk tyndtarmstomata også udelukket
• Behandling med eventuelle undersøgelsesprodukter, kemoterapi eller strålebehandling inden for 28 dage eller større operation inden for 21 dage efter undersøgelsesbehandling

• Anamnese med et eller flere af følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  1. Iskæmisk myokardiehændelse, herunder angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer
  2. Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, herunder forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer
  3. Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillering eller ventrikulær takykardi)
  4. Placering af en pacemaker til kontrol af rytmen
  5. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
  6. Lungeemboli

• Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder:

  1. Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk > 180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før første dosis af undersøgelsesbehandling er tilladt.
  2. Pulmonal hypertension
  3. Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft
  4. Betydelig klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention eller historie med ventiludskiftning
  5. Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi
  6. Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator
  7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval (QTc) f.eks. gentagen påvisning af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) og patienter, der samtidig bruger medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet
• Patienter, der får systemiske kortikosteroider (enten IV eller orale steroider, eksklusive inhalatorer eller lavdosis hormonsubstitutionsterapi) inden for 1 uge før administration af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Daglig eller kronisk brug af en protonpumpehæmmer (PPI) og/eller at have taget en PPI inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling
• Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7 %; patienter med en anamnese med forbigående glukoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt