Dubbel mTorc-hämning vid avancerad/återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer (av clear cell, endometrioid och höggradig serös typ, och karcinosarkom) (DICE)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före tillträde till studien och initiering av eventuella studieprocedurer i enlighet med ICH-GCP-riktlinjer och lokal lagstiftning
• Kvinnor ≥ 18 år
• Patologisk diagnos av äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer, av klarcellig, endometrioid eller höggradig serös subtyp eller karcinosarkom. Lokal tumörtavla/MDT histologisk granskning krävs och i blandade tumörer krävs mer än 50 % endometrioid, klara celler eller höggradiga serösa element för att definiera den dominerande histologin
• Platinaresistenta (återfall inom 6 månader efter platinabehandling) eller platinarefraktär sjukdom (återfall under platinabehandling), patienter som har fått minst en tidigare linje av kemoterapi. Karboplatin och veckovis paklitaxel är tillåtna som förstahandsbehandling och/eller som terapi för återkommande platinakänslig sjukdom, dvs före platinaresistent återfall
• Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 med CT eller MRI
• Ny tumörbiopsi under screening är obligatorisk om det bedöms som tekniskt genomförbart av radiolog, såvida inte den lokala platsen inte kan samla in provet på grund av COVID-19 kapacitetsbegränsningar
• Patienter med en historia av hjärnmetastaser är berättigade så länge alla följande kriterier är uppfyllda: hjärnmetastaser måste ha behandlats, inte ha några tecken på progression eller blödning efter behandling, har varit av med dexametason i 4 veckor före den första studiebehandlingen, och inget pågående krav på dexametason eller antiepileptika
• Tillgängliga block för immunhistokemi (IHC) och tissue microarray (TMA) eller, om inget block är tillgängligt, 20 vanliga ofärgade objektglas (5 µm sektioner) kommer att vara acceptabla
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2
• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion
• Kvinnliga patienter som är postmenopausala i ≥ 1 år före screeningbesöket ELLER är kirurgiskt sterila ELLER om i fertil ålder, accepterar patienten att tillämpa 1 mycket effektiv och 1 ytterligare effektiv preventivmetod eller verklig avhållsamhet från informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandling
• För kvinnor i fertil ålder, negativt blodserumgraviditetstest inom 14 dagar före den första studiebehandlingen
• Kan svälja oral medicin

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med PI3K, AKT, dubbla PI3K/mTOR-hämmare, mTORC1/2-hämmare eller mTORC1-hämmare
• Tidigare en gång i veckan paklitaxel
• Känd allergi mot paklitaxel och/eller något hjälpämne i prövningsläkemedel som, enligt utredarens uppfattning, utesluter studiebehandling av kliniska och/eller säkerhetsskäl
• Behandling med starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 eller CYP2C8 inom 7 dagar efter studiebehandlingen
• Metastaser i centrala nervsystemet (CNS), för patienter som har hjärnmetastaser kommer de att vara berättigade om deras hjärnmetastaser måste ha behandlats, inte har några tecken på progression eller blödning efter behandling, har varit av med dexametason i 4 veckor före första studieläkemedlet administrering och inget pågående behov av dexametason eller antiepileptika
• Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien
• Känd human immunbristvirusinfektion
• Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Endast tyska webbplatser: Kan inte följas upp regelbundet av någon anledning (geografisk, bekant, social, psykologisk, inhyst på en institution t.ex. fängelse på grund av domstolsöverenskommelse eller administrativt beslut)
• Endast tyska webbplatser: Ämnen som är beroende av sponsorn (och/eller kontrakterade organ, t.ex. CRO) eller undersökningsplats samt på utredaren
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före administrering av den första dosen av studiebehandlingen, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion
• Ammar eller är gravid
• Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen av TAK228. Dessutom är patienter med enterisk tunntarmsstomata också uteslutna
• Behandling med undersökningsprodukter, kemoterapi eller strålbehandling inom 28 dagar, eller större operation inom 21 dagar efter studiebehandlingen

• Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av studiebehandlingen:

  1. Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer
  2. Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer
  3. Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi)
  4. Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen
  5. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
  6. Lungemboli

• Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive:

  1. Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck > 180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före första dosen av studiebehandling är tillåten.
  2. Pulmonell hypertoni
  3. Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft
  4. Signifikant valvulär sjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare ventilbyte
  5. Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi
  6. Historik av arytmier som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator
  7. Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom, eller ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) och patienter som samtidigt använder mediciner som förlänger QT/QTc-intervallet
• Patienter som får systemiska kortikosteroider (antingen IV eller orala steroider, exklusive inhalatorer eller lågdoshormonersättningsterapi) inom 1 vecka före administrering av den första dosen av studiebehandlingen
• Daglig eller kronisk användning av en protonpumpshämmare (PPI) och/eller att ha tagit en PPI inom 7 dagar innan den första dosen av studiebehandlingen fick
• Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7 %; patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda