Inibição dupla de mTorc em câncer epitelial avançado/recorrente de ovário, tuba uterina ou câncer peritoneal primário (de células claras, endometrióide e tipo seroso de alto grau e carcinossarcoma) (DICE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado e datado antes da admissão no estudo e início de qualquer procedimento do estudo de acordo com as diretrizes do ICH-GCP e com a legislação local
• Mulheres ≥ 18 anos de idade
• Diagnóstico patológico de câncer de ovário, tuba uterina ou peritoneal primário, de células claras, endometrióide ou subtipo seroso de alto grau ou carcinossarcoma. A revisão histológica local do tumor board/MDT é necessária e, em tumores mistos, mais de 50% de endometrioides, células claras ou elementos serosos de alto grau são necessários para definir a histologia predominante
• Resistentes à platina (recorrência dentro de 6 meses após o tratamento com platina) ou doença refratária à platina (recorrência durante o tratamento com platina), pacientes que receberam pelo menos uma linha anterior de quimioterapia. Carboplatina e paclitaxel semanal são permitidos como terapia de primeira linha e/ou como terapia para doença sensível à platina recorrente, ou seja, antes da recaída resistente à platina
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 por TC ou RM
• A biópsia de tumor fresco durante a triagem é obrigatória se considerada tecnicamente viável pelo radiologista, a menos que o local não possa coletar a amostra devido às restrições de capacidade do COVID-19
• Os pacientes com histórico de metástase cerebral são elegíveis desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos: as metástases cerebrais devem ter sido tratadas, não apresentar evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento, estar sem dexametasona por 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo e sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
• Blocos disponíveis para imuno-histoquímica (IHC) e microarray de tecido (TMA) ou, se nenhum bloco estiver disponível, 20 lâminas comuns não coradas (seções de 5µm) serão aceitáveis
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Função adequada dos órgãos e da medula óssea
• Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa por ≥ 1 ano antes da visita de triagem OU cirurgicamente estéreis OU se com potencial para engravidar, a paciente concorda em praticar 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método eficaz adicional ou abstinência verdadeira de consentimento informado até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez com soro sanguíneo negativo até 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo
• Capaz de engolir medicação oral

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com PI3K, AKT, inibidores duplos de PI3K/mTOR, inibidores de mTORC1/2 ou inibidores de mTORC1
• Paclitaxel de agente único semanal anterior
• Alergia conhecida ao paclitaxel e/ou a qualquer excipiente de medicamentos experimentais que, na opinião do investigador, impeça o tratamento do estudo por motivos clínicos e/ou de segurança
• Tratamento com forte(s) inibidor(es) e/ou indutor(es) do citocromo P450 (CYP) 3A4 ou CYP2C8 dentro de 7 dias do tratamento do estudo
• Metástase do sistema nervoso central (SNC), para pacientes com metástases cerebrais, eles serão elegíveis se suas metástases cerebrais precisarem ter sido tratadas, não tiverem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento, estiverem sem dexametasona por 4 semanas antes do primeiro medicamento do estudo administração e sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas
• Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar descontrolada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do paciente no estudo
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana
• Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, ou infecção por hepatite C ativa conhecida ou suspeita
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Somente sites alemães: Incapaz de ser acompanhado regularmente por qualquer motivo (geográfico, familiar, social, psicológico, alojado em uma instituição, por exemplo, prisão por acordo judicial ou ordem administrativa)
• Apenas sites alemães: Assuntos que dependem do patrocinador (e/ou entidade contratada, por ex. CRO) ou local de investigação, bem como no investigador
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos a ressecção completa
• Amamentando ou grávida
• Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) anterior, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção de TAK228. Além disso, pacientes com estômatos entéricos do intestino delgado também são excluídos
• Tratamento com qualquer produto experimental, quimioterapia ou radioterapia em 28 dias ou cirurgia de grande porte em 21 dias após o tratamento do estudo

• História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo:

  1. Evento isquêmico do miocárdio, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial
  2. Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial
  3. Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular)
  4. Colocação de marcapasso para controle do ritmo
  5. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  6. Embolia pulmonar

• Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo:

  1. Hipertensão não controlada (isto é, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes da primeira dose do tratamento do estudo é permitido.
  2. Hipertensão pulmonar
  3. Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente
  4. Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula
  5. Bradicardia clinicamente significativa (sintomática)
  6. História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável
  7. Prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido pela frequência (QTc), por ex. demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome do QT longo congênito, ou fatores de risco adicionais para torsades de pointes (p. hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo) e pacientes que usam medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc
• Pacientes recebendo corticosteróides sistêmicos (intravenosos ou esteróides orais, excluindo inaladores ou terapia de reposição hormonal de baixa dose) dentro de 1 semana antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo
• Uso diário ou crônico de um inibidor da bomba de prótons (IBP) e/ou ingestão de um IBP dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo
• Diabetes mellitus mal controlado definido como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos