Podwójne hamowanie mtorc w zaawansowanym/nawrotowym raku nabłonkowym jajnika, raku jajowodu lub pierwotnym raku otrzewnej (jasnokomórkowego, endometrioidalnego i surowiczego o wysokim stopniu złośliwości oraz raku mięsaka) (DICE)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed przyjęciem do badania i rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badania zgodnie z wytycznymi ICH-GCP i lokalnymi przepisami
• Kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Rozpoznanie patologiczne raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, podtypu jasnokomórkowego, endometrioidalnego lub surowiczego o wysokim stopniu złośliwości lub raka mięsaka. Wymagana jest lokalna ocena histologiczna guza/MDT, aw guzach mieszanych wymagane jest ponad 50% elementów endometrioidalnych, jasnokomórkowych lub surowiczych o wysokim stopniu złośliwości, aby określić dominującą histologię
• Choroba oporna na platynę (nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia platyną) lub choroba oporna na platynę (nawrót podczas leczenia platyną), pacjenci, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii. Karboplatyna i cotygodniowy paklitaksel są dozwolone jako terapia pierwszego rzutu i/lub jako terapia nawracającej choroby wrażliwej na platynę, tj. przed nawrotem oporności na platynę
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego
• Świeża biopsja guza podczas badania przesiewowego jest obowiązkowa, jeśli radiolog uzna to za technicznie wykonalne, chyba że lokalny ośrodek nie jest w stanie pobrać próbki z powodu ograniczeń przepustowości związanych z COVID-19
• Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się, o ile spełnione są wszystkie następujące kryteria: przerzuty do mózgu muszą być leczone, nie mają oznak progresji lub krwotoku po leczeniu, nie przyjmowali deksametazonu przez 4 tygodnie przed pierwszym badanym leczeniem oraz brak stałego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe
• Dostępne bloki do immunohistochemii (IHC) i mikromacierzy tkankowych (TMA) lub, jeśli blok nie jest dostępny, akceptowalnych będzie 20 zwykłych niebarwionych szkiełek (skrawki 5 µm)
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego
• Pacjentki, które są po menopauzie ≥ 1 rok przed wizytą przesiewową LUB są sterylne chirurgicznie LUB są w wieku rozrodczym, pacjentka zgadza się stosować 1 wysoce skuteczną i 1 dodatkowo skuteczną metodę antykoncepcji lub rzeczywistą abstynencję od świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia w ramach badania
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy krwi w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem
• Potrafi połykać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie PI3K, AKT, podwójnymi inhibitorami PI3K/mTOR, inhibitorami mTORC1/2 lub inhibitorami mTORC1
• Wcześniejsze cotygodniowe leczenie paklitakselem w monoterapii
• Znana alergia na paklitaksel i/lub jakąkolwiek substancję pomocniczą badanych produktów leczniczych, która w opinii badacza wyklucza leczenie badanym lekiem ze względów klinicznych i/lub bezpieczeństwa
• Leczenie silnym inhibitorem(ami) i(lub) induktorem(ami) cytochromu P450 (CYP) 3A4 lub CYP2C8 w ciągu 7 dni leczenia badanym lekiem
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu będą się kwalifikować, jeśli ich przerzuty do mózgu były leczone, nie mają oznak progresji lub krwotoku po leczeniu, nie przyjmowali deksametazonu przez 4 tygodnie przed pierwszym badanym lekiem podawania i brak ciągłego zapotrzebowania na deksametazon lub leki przeciwpadaczkowe
• Inne istotne klinicznie choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego, aktywna infekcja lub jakikolwiek inny stan, który może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności
• Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Tylko strony niemieckie: nie można ich regularnie śledzić z jakiegokolwiek powodu (geograficznego, rodzinnego, społecznego, psychologicznego, przebywającego w instytucji, np. więzienia na podstawie ugody sądowej lub nakazu administracyjnego)
• Tylko strony niemieckie: podmioty zależne od sponsora (i/lub podmiotu zleconego, np. CRO) lub ośrodka badawczego, jak również na badacza
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej rozpoznano inny nowotwór złośliwy i objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję
• Karmienie piersią lub ciąża
• Manifestacje złego wchłaniania spowodowane wcześniejszą operacją przewodu pokarmowego, chorobą przewodu pokarmowego lub z nieznanego powodu, które mogą wpływać na wchłanianie TAK228. Ponadto wykluczeni są również pacjenci z jelitowymi szparkami jelita cienkiego
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem, chemioterapia lub radioterapia w ciągu 28 dni lub poważna operacja w ciągu 21 dni od leczenia w ramach badania

• Występowanie któregokolwiek z poniższych stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  1. Zdarzenie niedokrwienne mięśnia sercowego, w tym dusznica bolesna wymagająca leczenia i zabiegów rewaskularyzacji tętnicy
  2. Zdarzenie niedokrwienne naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający napad niedokrwienny i zabiegi rewaskularyzacji tętnicy
  3. Konieczność zastosowania wspomagania inotropowego (z wyłączeniem digoksyny) lub poważne (niekontrolowane) zaburzenia rytmu serca (w tym trzepotanie/migotanie przedsionków, migotanie komór lub częstoskurcz komorowy)
  4. Umieszczenie rozrusznika serca w celu kontroli rytmu
  5. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  6. Zatorowość płucna

• Znacząca czynna choroba układu krążenia lub płuc, w tym:

  1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg). Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania nadciśnienia tętniczego przed pierwszą dawką badanego leku.
  2. Nadciśnienie płucne
  3. Niekontrolowana astma lub wysycenie O2 < 90% na podstawie gazometrii krwi tętniczej lub pulsoksymetrii powietrza w pomieszczeniu
  4. Znacząca choroba zastawkowa; ciężka niedomykalność lub zwężenie w badaniu obrazowym niezależnym od kontroli objawów za pomocą interwencji medycznej lub wymiany zastawki w wywiadzie
  5. Istotna medycznie (objawowa) bradykardia
  6. Historia arytmii wymagającej wszczepialnego defibrylatora serca
  7. Wydłużenie wyjściowego odstępu QT skorygowanego o częstość występowania (QTc), np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 480 milisekund lub wrodzony zespół długiego QT w wywiadzie lub dodatkowe czynniki ryzyka torsades de pointes (np. hipokaliemia, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) oraz pacjenci stosujący jednocześnie leki wydłużające odstęp QT/QTc
• Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dożylnie lub doustnie, z wyłączeniem inhalatorów lub hormonalnej terapii zastępczej małymi dawkami) w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Codzienne lub przewlekłe stosowanie inhibitora pompy protonowej (PPI) i/lub przyjmowanie PPI w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku
• źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 7%; pacjenci z przemijającą nietolerancją glukozy w wywiadzie, spowodowaną podawaniem kortykosteroidów, mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia