Studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost a počáteční účinnost injekce rekombinantního lidského anti-klastrového diferenciačního antigenu 47 (CD47) monoklonální protilátky (IBI188) u pacientů s pokročilými maligními nádory a lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný porozumět a ochotný podepsat ICF.
2. Muž nebo žena starší 18 let.
3. Histologicky/cytologicky potvrzené, lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické solidní nádory a lymfomy, které jsou refrakterní na standardní léčbu, nebo pro které standardní léčba neexistuje.
4. Pro expanzi dávky v RP2D: subjekt má měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. která nebyla v předchozí oblasti ozařování během posledních 6 měsíců, pokud nebyl po ozáření dokumentován růst nádoru. Lymfomy mají alespoň jednu měřitelnou lézi a FDG-avidní lézi podle kritérií Lugano 2014.
5. Samostatný informovaný souhlas pro subjekty, které poskytují archivované biopsie tkáně pro testování biomarkerů (Volitelné).
6. Stav výkonu ECOG 0 až 1
7. Subjekty s očekávanou délkou života ≥ 3 měsíce
8. Žádné bylinné/alternativní léky během 14 dnů před první dávkou IBI188.

9. Před zahájením IBI188 musí mít odpovídající orgánovou funkci, včetně následujících:

   1. Rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l; Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), aspartáttransamináza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 x ULN, pokud je postižena játra)
   3. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockroftův a Gaultův vzorec [https://www.mdcalc.com/creatinin-clearance-cockcroft-gault-equation]).
   4. Koagulační testy INR < 2,0, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Subjekty (ženy ve fertilním věku a muži) musí být ochotni používat životaschopnou metodu antikoncepce, která je zkoušejícím považována za účinnou po celou dobu léčby a po dobu alespoň tří měsíců po poslední dávce studovaného léku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Jakékoli zbývající AE > stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby podle CTCAE v5.0, s výjimkou zbytkové ztráty vlasů;
3. během 14 dnů před první dávkou studovaného léku obdrželi biologický G-CSF, GM-CSF nebo erytropoetin;
4. Subjekty účastnící se jakékoli jiné intervenční klinické studie
5. Předchozí expozice jakékoli anti-CD47 monoklonální protilátce nebo SIRPa protilátce.
6. Subjekty, které dostaly transfuzi do 3 týdnů
7. Pacienti, kteří užívají antikoagulancia a/nebo potřebují současně aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky.
8. Subjekty, které mají v anamnéze zdokumentované autoimunitní onemocnění, i když není klinicky závažné nebo nikdy neléčené systémovými steroidy nebo imunosupresivy, nejsou kandidáty pro tuto klinickou studii, s výjimkou autoimunitní hypotyreózy a dobře kontrolovaného diabetes mellitus 1. typu.
9. Subjekty s autoimunitním stavem nebo bez něj vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před plánovanou první dávkou studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Oftalmologické, nazální a intraartikulární injekce nebo steroidy jsou přijatelné.
10. Subjekt s primární malignitou centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami CNS nejsou povoleny. Subjekty s asymptomatickými metastázami CNS jsou způsobilé, pokud jsou klinicky kontrolovány, což je definováno jako ≥ 8 týdnů stabilní neurologické funkce po terapii zaměřené na CNS a bez známek progrese onemocnění CNS, jak bylo stanoveno radiografickým zobrazením ≥ 4 týdny před screeningem. Žádná přechodná progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovým hodnocením nádoru a ≥ 2 týdny od přerušení antikonvulzivní a steroidní terapie od screeningu.
11. Subjekty, které měly velký chirurgický zákrok do 28 dnů od screeningu;
12. Subjekty s idiopatickou plicní fibrózou nebo nevyřešeným aktivním nebo chronickým zánětlivým plicním onemocněním jsou vyloučeny. Subjekty s anamnézou radiační pneumonitidy, která ustoupila, jsou způsobilí.
13. Pozitivní na infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
14. Aktivní hepatitida B nebo C. Mohou být zařazeni nosiči HBV bez aktivního onemocnění (titr HBV DNA < 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) nebo vyléčená hepatitida C (negativní test HCV RNA).
15. Anamnéza primární imunodeficience, transplantace kmenových buněk nebo orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózního onemocnění.
16. Subjekt, který měl závažnou infekci, považoval zkoušející za klinicky významnou během 4 týdnů nebo známky a příznaky jakékoli aktivní infekce během 2 týdnů před podáním první dávky.
17. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na proteinové terapie nebo s anamnézou jakékoli významné alergie na léky (např. anafylaxe, hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie).
18. Jedinci, u kterých se vyskytly nežádoucí příhody související s imunoterapií (irAE) stupně ≥ 3, nebo kteří museli ukončit předchozí imunoterapii kvůli irAE jakéhokoli stupně.
19. Závažné nebo nekontrolované srdeční onemocnění vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association) NYHA III nebo IV, nestabilní angina pectoris, i když je lékařsky kontrolována, infarkt myokardu v anamnéze během posledních 6 měsíců, závažné arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie).
20. Jakákoli jiná závažná základní léčba (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná hypertenze, aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch koagulace a srážlivosti), psychiatrické, psychické, rodinné nebo geografické stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivňovat s plánovaným stanovením stádia, léčbou a následným sledováním, ovlivní komplianci subjektu nebo vystaví subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
21. Známá anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku přípravku IBI188.