Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und anfänglichen Wirksamkeit von rekombinantem humanem Anti-Cluster-Differenzierungs-Antigen 47 (CD47) monoklonaler Antikörper-Injektion (IBI188) bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren und Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. Kann die ICF verstehen und ist bereit, sie zu unterzeichnen.
2. Männliches oder weibliches Subjekt über 18 Jahren.
3. Histologisch/zytologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore und Lymphome, die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen oder für die es keine Standardtherapie gibt.
4. Für die Dosiserweiterung am RP2D: Der Proband hat eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1. das sich in den letzten 6 Monaten nicht in einem vorherigen Bestrahlungsbereich befand, es sei denn, es wurde ein Tumorwachstum nach der Bestrahlung dokumentiert. Lymphome haben mindestens eine messbare Läsion und eine FDG-avide Läsion nach den Kriterien von Lugano 2014.
5. Separate Einverständniserklärung für Probanden, die archivierte Gewebebiopsien für Biomarker-Tests bereitstellen (optional).
6. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1
7. Probanden mit einer Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten
8. Keine pflanzlichen/alternativen Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von IBI188.

9. Muss vor Beginn von IBI188 über eine angemessene Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

   1. Knochenmarkreserve: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l; Lymphozytenzahlen ≥ 0,5 x 109/l
   2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartattransaminase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Leberbeteiligung)
   3. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min (Formel von Cockroft und Gault [https://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation]).
   4. Gerinnungstests INR < 2,0, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
10. Die Probanden (Frauen im gebärfähigen Alter und Männer) müssen bereit sein, eine praktikable Verhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfarzt während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments als wirksam erachtet wird. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Alle verbleibenden UE > Grad 1 aus einer vorherigen Antitumorbehandlung gemäß CTCAE v5.0, mit Ausnahme des verbleibenden Haarausfalls;
3. Erhalten eines biologischen G-CSF, GM-CSF oder Erythropoetin innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
4. Probanden, die an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilnehmen
5. Frühere Exposition gegenüber einem monoklonalen Anti-CD47-Antikörper oder SIRPα-Antikörper.
6. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen eine Transfusion hatten
7. Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen und/oder gleichzeitig Aspirin oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente benötigen.
8. Probanden mit einer dokumentierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, auch wenn sie klinisch nicht schwerwiegend sind oder nie mit systemischen Steroiden oder Immunsuppressiva behandelt wurden, sind keine Kandidaten für diese klinische Studie, mit Ausnahme von autoimmuner Hypothyreose und gut kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus.
9. Probanden mit oder ohne Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Ophthalmologische, nasale und intraartikuläre Injektionen oder Steroide sind zulässig.
10. Subjekte mit Malignität des zentralen Nervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind nicht erlaubt. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie klinisch kontrolliert sind, was definiert ist als ≥ 8 Wochen stabile neurologische Funktion nach ZNS-gerichteter Therapie und keine Anzeichen einer ZNS-Erkrankungsprogression, wie durch radiologische Bildgebung ≥ 4 Wochen vor dem Screening festgestellt. Keine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der Screening-Tumorbeurteilung und ≥ 2 Wochen nach Absetzen von Antiepileptika und Steroidtherapien aus dem Screening.
11. Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening einer größeren Operation unterzogen haben;
12. Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose oder ungelöster aktiver oder chronisch entzündlicher Lungenerkrankung sind ausgeschlossen. Probanden mit einer abgeklungenen Strahlenpneumonitis in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt.
13. Positiv für eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
14. Aktive Hepatitis B oder C. HBV-Träger ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IE/ml) oder geheilte Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) können aufgenommen werden.
15. Geschichte der primären Immunschwäche, Stammzellen- oder Organtransplantation oder frühere klinische Diagnose einer Tuberkulose-Erkrankung.
16. Subjekt, das innerhalb von 4 Wochen eine schwere Infektion hatte, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wurde, oder Anzeichen und Symptome einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung.
17. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber proteinbasierten Therapien oder mit einer Vorgeschichte einer signifikanten Arzneimittelallergie (z. B. Anaphylaxie, Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie).
18. Patienten, bei denen immuntherapiebedingte unerwünschte Ereignisse (irAE) Grad ≥ 3 auftraten oder die eine vorherige Immuntherapie aufgrund von irAE jeglichen Grades abbrechen mussten.
19. Schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung, die eine Behandlung erfordert, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association) NYHA III oder IV, instabile Angina pectoris, auch wenn sie medizinisch kontrolliert wurde, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten, schwere Arrhythmien, die eine Medikation erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern). oder paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie).
20. Jede andere schwerwiegende Grunderkrankung (z. unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierter Bluthochdruck, aktives Magengeschwür, unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Magen-Darm-Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungs- und Gerinnungsstörungen), psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes störend sein können mit der geplanten Inszenierung, Behandlung und Nachsorge, die Patienten-Compliance beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
21. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Komponenten des IBI188-Produkts.