Исследование по оценке безопасности, переносимости и начальной эффективности инъекции рекомбинантного человеческого моноклонального антитела против кластерного дифференцировочного антигена 47 (CD47) (IBI188) у пациентов с прогрессирующими злокачественными опухолями и лимфомами

Критерии включения:

1. Способен понять и готов подписать МКФ.
2. Мужчина или женщина старше 18 лет.
3. Гистологически/цитологически подтвержденные местно-распространенные нерезектабельные или метастатические солидные опухоли и лимфомы, которые не поддаются стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии.
4. Для расширения дозы на RP2D: у субъекта имеется измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1. который не был в зоне предыдущего облучения в течение последних 6 месяцев, если после облучения не был документально подтвержден рост опухоли. Лимфомы имеют по крайней мере одно измеримое поражение и поражение с высоким содержанием ФДГ в соответствии с критериями Lugano 2014.
5. Отдельное информированное согласие для субъектов, которые предоставляют архивные биопсии тканей для тестирования биомаркеров (необязательно).
6. Состояние производительности ECOG от 0 до 1
7. Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев
8. Никаких растительных/альтернативных препаратов в течение 14 дней до первой дозы IBI188.

9. До начала IBI188 должна быть адекватная функция органов, включая следующее:

   1. Резерв костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л; Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л
   2. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН при поражении печени)
   3. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта и Голта [https://www.mdcalc.com/creatinine-clearance-cockcroft-gault-equation]).
   4. Коагуляционные тесты МНО < 2,0, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
10. Субъекты (женщины детородного возраста и мужчины) должны быть готовы использовать жизнеспособный метод контрацепции, который исследователь считает эффективным, на протяжении всего периода лечения и в течение как минимум трех месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие самки.
2. Любые оставшиеся НЯ> степени 1 от предшествующего противоопухолевого лечения в соответствии с CTCAE v5.0, за исключением остаточной потери волос;
3. Получали биологический G-CSF, GM-CSF или эритропоэтин в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата;
4. Субъекты, участвующие в любом другом интервенционном клиническом исследовании
5. Предшествующее воздействие любого моноклонального антитела против CD47 или антитела SIRPα.
6. Субъекты, перенесшие переливание в течение 3 недель
7. Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или нуждающиеся в сопутствующем приеме аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов.
8. Субъекты с документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе, даже если они не являются клинически тяжелыми или никогда не лечились системными стероидами или иммунодепрессантами, не являются кандидатами для этого клинического испытания, за исключением случаев аутоиммунного гипотиреоза и хорошо контролируемого сахарного диабета 1 типа.
9. Субъекты с аутоиммунным заболеванием или без него, требующие системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг / день преднизолона или эквивалента), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до запланированной первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замещения надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону. Допустимы офтальмологические, назальные и внутрисуставные инъекции или стероиды.
10. Субъекты со злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС не допускаются. Субъекты с бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они клинически контролируются, что определяется как ≥8 недель стабильной неврологической функции после терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков прогрессирования заболевания ЦНС, определяемое рентгенографическим изображением за ≥ 4 недель до скрининга. Отсутствие промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговой оценкой опухоли, и ≥ 2 недель после прекращения противосудорожной и стероидной терапии после скрининга.
11. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней после скрининга;
12. Субъекты с идиопатическим легочным фиброзом или неразрешенным активным или хроническим воспалительным заболеванием легких исключаются. Субъекты с историей лучевого пневмонита, который разрешился, имеют право.
13. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Активный гепатит B или C. Могут быть зачислены носители HBV без активного заболевания (титр ДНК HBV < 1000 cps/мл или 200 МЕ/мл) или вылеченный гепатит C (отрицательный тест на РНК HCV).
15. Первичный иммунодефицит в анамнезе, трансплантация стволовых клеток или органов или предшествующий клинический диагноз туберкулеза.
16. Субъект, у которого была тяжелая инфекция, признанная исследователем клинически значимой в течение 4 недель, или признаки и симптомы любой активной инфекции в течение 2 недель до введения первой дозы.
17. Известная аллергия, гиперчувствительность или непереносимость белковой терапии или наличие в анамнезе какой-либо выраженной лекарственной аллергии (например, анафилаксии, гепатотоксичности, иммуноопосредованной тромбоцитопении или анемии).
18. Субъекты, у которых наблюдались нежелательные явления, связанные с иммунотерапией (irAE) степени ≥ 3, или которым пришлось прекратить предшествующее иммунотерапевтическое лечение из-за irAE любой степени.
19. Тяжелое или неконтролируемое заболевание сердца, требующее лечения, застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) NYHA III или IV, нестабильная стенокардия, даже при медикаментозном контроле, инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев, серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения (за исключением мерцательной аритмии). или пароксизмальная наджелудочковая тахикардия).
20. Любое другое серьезное заболевание (например, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемая гипертензия, активная язва желудка, неконтролируемые судороги, нарушения мозгового кровообращения, желудочно-кишечное кровотечение, тяжелые признаки и симптомы коагуляции и нарушения свертывания крови), психические, психологические, семейные или географические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать с запланированной стадией, лечением и последующим наблюдением, влияют на соблюдение пациентом режима лечения или подвергают его высокому риску осложнений, связанных с лечением.
21. Известная история гиперчувствительности к любым компонентам продукта IBI188.