Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Léčba sociálních a jazykových deficitů leukovorinem u malých dětí s autismem

22. dubna 2026 aktualizováno: Richard Frye, Southwest Autism Research & Resource Center
Primárním cílem této studie je vyhodnotit kognitivní a behaviorální účinky tekutého leukovorinového vápníku na malé děti s poruchou autistického spektra (ASD) a určit, zda zlepšuje sociální komunikaci, stejně jako základní a související příznaky ASD. Vyšetřovatelé zaregistrují 80 dětí na dvou místech, ve věku od 2,5 do 5 let, s potvrzeným ASD a známými sociálními a komunikačními zpožděními. Účast bude trvat přibližně 26 týdnů, od screeningové návštěvy do konce léčby.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Porucha autistického spektra (ASD) je heterogenní neurovývojová porucha s celoživotními následky, která postihuje malé děti v kritických obdobích jejich vývoje. ASD je definováno poruchami v sociální komunikaci, stejně jako přítomností omezených zájmů a opakujícího se chování. ASD je často spojena se souběžným jazykovým zpožděním. V současnosti je jedinou dobře přijímanou léčbou základních symptomů ASD behaviorální terapie, jako je aplikovaná behaviorální analýza a časná intenzivní behaviorální intervence. Neexistuje žádná lékařská terapie schválená US Food and Drug Administration, která by řešila základní symptomy ASD nebo patofyziologické procesy, které jsou základem ASD.

Primárním cílem této studie je zhodnotit účinek tekuté formy leukovorin kalcia na sociální a komunikační poruchy u velmi malých dětí s PAS. Účastníci zařazení do studie budou mít opožděný jazyk a středně těžké příznaky ASD. Výzkumníci předpokládají, že leukovorin kalcium významně zlepší sociální komunikaci, stejně jako základní a související behaviorální symptomy ASD, a bude dobře snášen bez významných nežádoucích účinků u malých dětí s ASD.

Aby bylo možné posoudit, zda je tekutá forma leukovorin kalcium lepší než placebo, výzkumníci budou studovat 80 dětí na dvou místech ve věku od 2,5 do 5 let s potvrzenou ASD a známými sociálními a komunikačními zpožděními na začátku studie. Účastníci budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali aktivní léčbu nebo placebo po dobu 12 týdnů za dvojitě zaslepených podmínek. Na konci 12 týdnů budou všichni účastníci dostávat aktivní léčbu po dobu 12 týdnů. Jazykové dovednosti a sociální komunikační schopnosti budou měřeny při screeningu a po každém léčebném rameni, aby se zjistilo, zda doplněk pozitivně ovlivňuje sociální komunikaci. Kromě toho budou vyšetřovatelé měřit změny v nervových drahách pomocí magnetoencefalografie ve Phoenix Children's Hospital nebo pomocí funkční blízké infračervené spektroskopie na State University of New York, Downstate. I když tato opatření budou považována za průzkumná, budou důležitá pro zahájení objasnění neuronových mechanismů, které jsou základem účinku leukovorinu.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

80

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85016
        • Zatím nenabíráme
        • Southwestern Research & Resource Center
        • Kontakt:
          • Sophia Crisler
          • Telefonní číslo: (480) 582-9467
        • Kontakt:
          • Christopher Smith, PhD
          • Telefonní číslo: (602) 218-8192
    • New York

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

2 roky až 5 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. 1. Porucha autistického spektra (diagnostikovaná jako autistická porucha na ADOS-2 nebo ADI-R).
  2. Mezi 2 roky 6 měsíci a 5 lety 2 měsíce věku na začátku
  3. Pozitivní stav folátového receptoru alfa autoprotilátky
  4. Zhoršení jazyka (dotazník pro věk a stádium mezi -1 a -3 SD pro jazyk)
  5. Angličtina je součástí jazyků, ve kterých je dítě vychováváno
  6. Závažnost autismu střední nebo vyšší (≥4) podle 7-položkové škály klinického globálního dojmu a závažnosti. Střední úroveň závažnosti autismu (4) je definována diagnózou ASD s poruchou řeči, takže splnění #1 a #4 tento požadavek splňuje.
  7. Schopnost udržovat všechny probíhající doplňkové, dietní, tradiční a behaviorální léčby konstantní po dobu studie
  8. Nezměněná doplňková, dietní, tradiční a behaviorální léčba po dobu dvou měsíců před vstupem do studie
  9. Má alespoň 4 měsíce staré vyjadřovací schopnosti podle hodnocení MSEL Expressive Language Scale (tj. rodič odpoví „ano“ na „Dobrovolné blábolení (jako je „bu, bu, bu“)“ Otázka č. 7 na škále expresivního jazyka MSEL .
  10. Schopnost věnovat se sociálnímu podnětu a tolerovat zobrazovací postupy, jak určí zkoušející

Kritéria vyloučení:

  1. Známý stav FRAA podle klinicky ověřeného testu provedeného mimo výzkumné studie.
  2. Minerální nebo vitamínové suplementace, které překračují tolerovatelné horní denní úrovně příjmu stanovené Institutem medicíny (viz tabulka 6 níže)
  3. Významné sebeobtěžující nebo násilné chování nebo důkaz sebevražedných myšlenek, plánu nebo chování
  4. Těžce postižené děti definované standardním skóre CGI-závažnosti = 7 (extrémně nemocné)
  5. Těžká nedonošenost (<34 týdnů těhotenství) podle anamnézy
  6. Současný nekontrolovaný gastroezofageální reflux
  7. Současné nebo anamnéza onemocnění jater nebo ledvin podle lékařské anamnézy a bezpečnostních laboratoří
  8. Genetické syndromy
  9. Vrozené vývojové vady mozku
  10. Epilepsie
  11. Jakýkoli zdravotní stav, který PI určí, by mohl ohrozit bezpečnost subjektu studie nebo ohrozit integritu dat
  12. Výrazná negativní reakce (tj. mdloby, zvracení atd.) v důsledku předchozího odběru krve.
  13. Neprospívání nebo index tělesné hmotnosti < 5 % ile nebo < 5 % ile pro hmotnost (muži < 11,2 kg; ženy < 10,8 kg podle růstových tabulek CDC 2000) v době studie.
  14. Souběžná léčba léčivem, které by významně interagovalo s l-leukovorinem, jako jsou specifická chemoterapeutika, antimalarika a imunosupresivní činidla a vybraná antibiotika (viz tabulka 7 níže).
  15. Alergie nebo citlivost na složky ve zkoumaném produktu nebo placebu
  16. Hodnocení pomocí MSEL nebo BOSCC do 3 měsíců od vstupu do studie
  17. Plánované hodnocení pomocí MSEL nebo BOSCC během studie

  18. Kritéria vyloučení pro záznam MEG zahrnují:

    1. Feromagnetické implantáty, umělé klouby, fixační hardware, zubařské práce nebo šrapnel (pro určení způsobilosti MRI bude dokončen další screening)
    2. Feromagnetické produkty připevněné k tělu (včetně prodlužování vlasů)
    3. Obvod hlavy větší než 60 cm
    4. Hmotnost větší než 407 liber. (185 kg)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: L-leukovorin vápník
Tekutá forma leukovorin kalcium bude dávkována hmotnostně, s cílovou dávkou 1 mg/kg/den, rozdělenou do dvou denních dávek. Tento produkt může být užíván samostatně nebo smíchán s tekutinou. Účastníci randomizovaní do tohoto ramene budou dostávat aktivní léčbu po obě 12týdenní fáze studie.
Lék: Levoleukovorin vápník
Tekutý leukovorin vápník dávkovaný podle hmotnosti
Ostatní jména:
  • L-leukovorin
  • L-leukovorin vápník
  • Kyselina L-folinová, vápenatá sůl
  • L-folinát, vápenatá sůl
Komparátor placeba: Placebo
Placebo bude napodobovat experimentální léčbu v příchuti, vůni, balení a návodu k dávkování. Účastníci randomizovaní do tohoto ramene budou dostávat placebo po dobu prvních 12 týdnů studie, poté aktivní léčbu po dobu zbývajících 12 týdnů.
Jiný: Placebo
Placebo

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Zhodnoťte změnu symptomů sociální komunikace
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Kontrolní seznam pro aberantní chování-2, dílčí stupnice sociálního stažení. ABC je 58-položková míra hlášená rodiči s hodnocením v následujících oblastech: podrážděnost, sociální stažení, stereotypní chování, hyperaktivita a nevhodná řeč. Každá položka je hodnocena od 0 (není problém) do 3 (závažný problém). Bude hlášeno hrubé skóre. Celkové nezpracované skóre je součtem nezpracovaných skóre domény. Vyšší hrubé skóre v kterékoli z domén naznačuje závažnější problémy v této doméně; vyšší celkové hrubé skóre indikuje celkově závažnější stereotypní symptomy autismu.
Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Zhodnoťte bezpečnost a snášenlivost L-leukovorin kalcia u malých dětí s PAS
Časové okno: Screening, základní linie, 2. týden, 4. týden, 6. týden, 8. týden, 10. týden, 12. týden, 16. týden, 20. týden, 24.
Upravený záznam o dávkování a naléhavé příznaky léčby: ošetřující lékař provede při každé návštěvě přehled lékařské a behaviorální anamnézy, aby posoudil výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. Ošetřující lékař použije stupnici k zaznamenání přítomnosti a intenzity nežádoucích účinků. Intenzita je hodnocena na stupnici od 0 (není přítomno) do 3 (závažná). Ošetřující lékař také posoudí souvislost nežádoucích účinků s léčbou. Příbuznost se hodnotí na stupnici od 1 (Žádná) do 4 (Definováno). Ošetřující lékař označí podniknuté kroky. Přijatá opatření se hodnotí na stupnici od 0 (Žádné) do 5 (Ukončit léčbu). Celkové skóre se nepočítá. Vyšší hodnocení u kterékoli jednotlivé položky však naznačuje větší závažnost nežádoucích účinků.
Screening, základní linie, 2. týden, 4. týden, 6. týden, 8. týden, 10. týden, 12. týden, 16. týden, 20. týden, 24.
Vyhodnoťte změnu celkové závažnosti autismu
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Klinická globální škála dojmů: Globální klinická škála dojmů-závažnost je 7bodová míra celkové závažnosti symptomů, v rozsahu od 1 (normální) do 7 (extrémní), s hrubým rozsahem skóre 1-7. Bude hlášeno hrubé skóre. Klinická globální škála dojmů-zlepšení je měřítkem změny závažnosti symptomů v rozsahu od 1 (velmi mnohem lepší) do 7 (velmi mnohem horší). Skóre 4 znamená žádnou změnu v závažnosti symptomů.
Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Prozkoumejte změnu míry expresivního a vnímavého jazyka
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 24
Mullenovy škály raného učení: škála kognitivních schopností napříč hlavními doménami: vizuální příjem, jemná motorika, expresivní jazyk, receptivní jazyk. Expresivní jazyková doména: 28položková škála s hrubým rozsahem skóre 0-50, rozsah t skóre 20-80. Receptivní jazyková doména: 33položková škála s hrubým rozsahem skóre 0-48, rozsah t skóre 20-80. Změna ve schopnosti domény bude měřena změnou raw raw a t skóre. T skóre se počítá z hrubých skóre a na základě věkových norem. Vyšší doménové t skóre indikuje vyšší úroveň schopností v této doméně.
Výchozí stav, týden 12, týden 24
Vyhodnoťte změnu účinků symptomů autismu na členy rodiny
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Problémy s cílovými rodiči: seznam 2 nejproblematičtějších základních symptomů autismu jmenovaný rodiči. Odpovědi jsou dokumentovány ve stručném vyprávění a podrobnostech o frekvenci, stálosti, intenzitě a dopadu chování na rodinu. Subjektivní zprávy o frekvenci, stálosti, intenzitě a dopadu na rodinu budou na konci studie hodnoceny zaslepeným statistikem. Vyšší skóre ukazuje na závažnější dopad na rodinu.
Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Zhodnoťte změnu stereotypních symptomů autismu
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Aberrant Behavior Checklist-2: 58-položková rodičovská míra stereotypního autistického chování s hodnocením v následujících oblastech: podrážděnost, sociální stažení, stereotypní chování, hyperaktivita a nevhodná řeč. Každá položka je hodnocena od 0 (není problém) do 3 (závažný problém). Bude hlášeno hrubé skóre. Celkové nezpracované skóre je součtem nezpracovaných skóre domény. Vyšší hrubé skóre v kterékoli z domén naznačuje závažnější problémy v této doméně; vyšší celkové hrubé skóre indikuje celkově závažnější stereotypní symptomy autismu.
Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Vyhodnoťte změnu celkové kognitivní schopnosti
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 24
Mullenovy škály raného učení: škála kognitivních schopností napříč hlavními doménami: vizuální příjem, jemná motorika, expresivní jazyk, receptivní jazyk. Změna kognice bude měřena změnou standardního Composite Scaled Score. Vyšší složené skóre indikuje vyšší celkovou kognitivní schopnost.
Výchozí stav, týden 12, týden 24
Vyhodnoťte změnu v adaptivním fungování
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 24
Vineland Adaptive Behavior Scale-II Domain Level: škála pro hodnocení adaptivního chování u dětí s vývojovým/intelektovým postižením. Jedná se o 135-položkové měření nahlášené rodiči s hodnocením v následujících oblastech: komunikace, dovednosti v každodenním životě a socializace. Frekvence každé položky je škálována od 0 (Nikdy) do 2 (Obvykle). Pro každou doménu je 45 položek s maximálním skóre 90. Změna v každé doméně bude měřena změnou standardního skóre. Standardní skóre se počítá z hrubých skóre a na základě věkových norem. Vyšší standardní skóre v jakékoli doméně indikuje vyšší úroveň adaptivního chování v dané doméně. Standardní skóre domény bude použito k získání standardního složeného skóre. Změna adaptivního chování bude měřena změnou standardního skóre. Vyšší složené skóre indikuje vyšší celkovou schopnost adaptivního chování.
Výchozí stav, týden 12, týden 24
Zhodnoťte celkovou změnu základních symptomů PAS sociální komunikace
Časové okno: Promítání, 6. týden, 12. týden, 24. týden
Stručné pozorování změny sociální komunikace: 16-položková stupnice, která hodnotí sociální interakce mezi dětmi s PAS a jejich interaktivním hodnotitelem. Každá položka je hodnocena na stupnici 0-5, kde 0 označuje nejméně závažné chování a 5 označuje nejzávažnější chování. Vyšší skóre ukazuje na závažnější deficity sociální komunikace.
Promítání, 6. týden, 12. týden, 24. týden
Vyhodnoťte příznaky nežádoucích účinků u malých dětí s ASD
Časové okno: Promítání, 12. týden, 24. týden
Bude se odebírat rutinní kompletní krevní obraz, aby se určilo, zda došlo ke změně základních krevních biochemických reakcí souvisejících s léčbou. Přítomnost jakýchkoli změn v průběhu zápisu do studie vyhodnotí ošetřující lékař a určí, zda jsou klinicky významné nebo klinicky nevýznamné. Pokud o tom rozhodne ošetřující lékař, bude změna považována za nežádoucí příhodu.
Promítání, 12. týden, 24. týden
Vyhodnoťte biologickou bezpečnost L-leukovorin kalcia u malých dětí s ASD
Časové okno: Promítání, 12. týden, 24. týden
Budou se shromažďovat rutinní komplexní krevní panely, aby se zjistilo, zda došlo ke změně základních krevních biochemických reakcí souvisejících s léčbou. Přítomnost jakýchkoli změn v průběhu zápisu do studie vyhodnotí ošetřující lékař a určí, zda jsou klinicky významné nebo klinicky nevýznamné. Pokud o tom rozhodne ošetřující lékař, bude změna považována za nežádoucí příhodu.
Promítání, 12. týden, 24. týden
Zhodnoťte bezpečnost L-leukovorin kalcia u malých dětí s ASD na antiepileptikách
Časové okno: Promítání, 12. týden, 24. týden
U dětí užívajících antiepileptika bude měřena hladina tohoto léku. Pokud o tom rozhodne ošetřující lékař, bude změna považována za nežádoucí příhodu.
Promítání, 12. týden, 24. týden
Vyhodnoťte změnu ve specifické závažnosti symptomů autismu
Časové okno: Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Stupnice klinických dojmů z Ohio State University: klinické hodnocení závažnosti a zlepšení 10 domén autismu: sociální interakce, aberantní/abnormální chování, opakující se/ritualistické chování, verbální komunikace, neverbální komunikace, hyperaktivita/nepozornost, úzkost/strach, smyslová citlivost , omezené/úzké zájmy, autismus. Závažnost bude měřena na začátku. Každá položka je hodnocena od 1 (normální) do 7 (mezi nejzávažnějšími) s hrubým rozsahem skóre 10-70. Bude hlášeno hrubé skóre. Vyšší skóre ukazuje na závažnější postižení. V následujících časových bodech bude měřeno zlepšení. Každá položka je hodnocena od 1 (velmi vylepšené) do 7 (velmi mnohem horší) s hrubým skóre v rozmezí 10-70. Bude hlášeno hrubé skóre. Vyšší skóre ukazuje na závažnější postižení.
Výchozí stav, týden 6, týden 12, týden 24
Zhodnoťte celkovou změnu základních symptomů PAS v sociální komunikaci pomocí nevidomého pozorovatele
Časové okno: Promítání, 6. týden, 12. týden, 24. týden
Škála sociální odezvy Předškolní zařízení je kvantitativní škála, která měří závažnost a typ sociálního postižení, které charakterizuje PAS. Je to standardní opatření v klinických studiích ASD. Použijeme předškolní verzi, aby odpovídala věkovému rozmezí našeho studia. T-skóre se počítají s vyšším T-skóre indikujícím horší symptomy
Promítání, 6. týden, 12. týden, 24. týden

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Otestujte, zda biomarkery (jednonukleotidové polymorfismy) předpovídají klinickou odpověď na L-leukovorin
Časové okno: Promítání, týden 12
Sliny budou odebrány za účelem stanovení přítomnosti následujících jednonukleotidových polymorfismů: MTR, MTHFR6, DHFR, GCH1, MTHFR12, RFC, FOLH, COMT. Přítomnost nebo nepřítomnost těchto genetických polymorfismů bude analyzována za účelem posouzení korelace s odpovědí na léčbu L-leukovorinem.
Promítání, týden 12
Prokažte změny v neuronální aktivaci a konektivitě spojené s léčebnou odpovědí pomocí neinvazivních neurozobrazovacích metod
Časové okno: Výchozí stav, týden 12, týden 24
Pomocí magnetoencefalografie ve Phoenix Children's Hospital a funkční blízké infračervené spektroskopie a State University of New York vyšetřovatelé posoudí, zda jsou léčbou leukovorinem kalcium změněny následující dráhy: M100 sluchově evokovaný výkon v gama pásmu, konektivita a koherence. Jak magnetoencefalografie, tak funkční infračervená spektroskopie budou schopny zachytit tyto stejné hodnoty. Změna těchto hodnot související s léčbou bude indikovat, že došlo ke změně v nervové dráze.
Výchozí stav, týden 12, týden 24
Zhodnoťte účinek L-leukovorinu na buněčné regulační dráhy, o kterých je známo, že se podílejí na sociální komunikaci
Časové okno: Promítání, 12. týden, 24. týden
Vyhodnoťte změny v následujících buněčných regulačních drahách, o kterých je známo, že se podílejí na sociální komunikaci: mononukleární buňky periferní krve, plazma, DNA, červené krvinky a míra oxidačního stresu. Změna v těchto biomarkerech související s léčbou bude indikovat, že ke změně došlo na buněčné úrovni.
Promítání, 12. týden, 24. týden

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Southwest Autism Research & Resource Center

Spolupracovníci

Autism Speaks
State University of New York - Downstate Medical Center

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Richard E Frye, MD, PhD, Rossignol Medical Center, Phoenix AZ

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

8. října 2020

Primární dokončení (Odhadovaný)

31. července 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

31. července 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

13. srpna 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

15. srpna 2019

První zveřejněno (Aktuální)

16. srpna 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. dubna 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

22. dubna 2026

Naposledy ověřeno

1. dubna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • AS Leucovorin

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Vyšetřovatelé plánují výsledky studie publikovat v akademickém časopise. Výsledky mohou být také sdíleny na konferencích a prezentacích.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Poruchou autistického spektra

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Mauritius

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit