Neoadjuvantní studie abemaciklibu, durvalumabu a inhibitoru aromatázy v časném stadiu rakoviny prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení, bude od subjektu získán podepsaný písemný informovaný souhlas.

2. Postmenopauzální ženy jsou v době vstupu do studie ≥ 18 let. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku < 50 let, které užívají agonistu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) pro ovariální supresi, jsou také způsobilé pro studii, ale musí zahájit terapii agonistou LHRH alespoň 2 týdny před zahájením intervence ve studii.
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
3. Histologicky potvrzená invazivní rakovina prsu s pozitivním estrogenem a/nebo progesteronem, definovaná buď jako zbarvení estrogenového a/nebo progesteronového receptoru (ER/PR) >10 %, A receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) negativní buď imunohistochemicky (IHC) nebo fluorescencí in situ hybridizace (FISH).
4. Onemocnění klinického stadia II-III bez klinických nebo radiologických známek metastatického onemocnění. Pacientky musí mít měřitelnou primární lézi prsu podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 pokynů.
5. Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 1.
6. Pacient musí být schopen polykat pilulky.

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže a v tabulce 1:

   • Hemoglobin ≥ 9 g/decilitr
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
   • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN; pro subjekty s dokumentovanou/suspektní Gilbertovou chorobou, bilirubin ≤ 2 × ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo kreatinin ≤ 1,5 x ULN
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli závažný preexistující zdravotní stav, který by pacienta vystavil zvýšenému riziku toxicity, včetně intersticiálního plicního onemocnění, těžké dušnosti v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo.
2. Tělesná hmotnost < 30 kg (nebo 66,5 lb.). Pokud během studie hmotnost pacienta klesne na < 30 kg (nebo 66,5 lb), bude ze studie vyřazen.
3. Ženy, které jsou březí nebo kojící.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, těžkého aktivního peptického vředu nebo gastritidy nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studie požadavek nebo ohrožení schopnosti subjektu dát písemný informovaný souhlas
5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou, Hashimotovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) jsou způsobilé.
6. Anamnéza významného srdečního onemocnění včetně srdečního selhání, ventrikulární arytmie nebo syndromu prodlouženého QT intervalu.
7. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu ≥ 2. stupně.)
8. Anamnéza primární imunodeficience nebo subjekty, o kterých je známo, že jsou HIV (virus lidské imunodeficience) pozitivní
9. Anamnéza transplantace orgánů, která vyžaduje použití imunosupresiv
10. Známá alergie nebo reakce na kterýkoli ze studovaných léků.
11. Jiná invazivní malignita do 2 let s výjimkou neinvazivních malignit, jako je cervikální karcinom in situ, nemelanomatózní karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu, který byl/byly chirurgicky vyléčen
12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku
13. Známá anamnéza tuberkulózy
14. Subjekty, o kterých je známo, že jsou pozitivní na hepatitidu B nebo C
15. Historie předchozí terapie s kontrolním bodem (PD-L1/PD-1) včetně durvalumabu nebo inhibitoru CDK4/6
16. Anamnéza předchozí ipsilaterální radiační terapie prsu postiženého rakovinou
17. Anamnéza předchozí léčby zkoumanou protinádorovou terapií během 6 týdnů před první dávkou studovaných léků
18. Předchozí chemoterapie nebo terapie inhibitorem aromatázy u rakoviny prsu
19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních, topických a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
20. Pacienti, kteří musí užívat silné inhibitory cytochromu cytochromu P450 (CYP3A), jako je klarithromycin, diltiazem, verapamil, itrakonazol nebo ketokonazol
21. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
22. Souběžné zařazení do jiné terapeutické klinické studie