ABEMA samostatně nebo v COMBO S MK-6482

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní pokročilý nebo metastazující renální karcinom s jasnobuněčnou složkou. Jsou přijímáni pacienti s rozsáhlou sarkomatoidní histologií.
• Účastníci musí mít selhání nebo rozvinutou intoleranci na alespoň 1 předchozí systémovou léčbu anti-VEGFR a 1 inhibitor imunitního kontrolního bodu pro metastatický RCC. Bez omezení počtu předchozích linií terapií.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Viz část 12 pro hodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Účastníci musí podstoupit čerstvou biopsii nádoru, pokud to není z lékařského hlediska bezpečné nebo neproveditelné.

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl

  • Hemoglobin ≥10 g/dl (transfuze povoleny)

    • Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ústavní horní hranice normálu s následující výjimkou: pacienti se známou Gilbertovou chorobou by měli mít sérový bilirubin ≤ 3 x ULN

    • AST(SGOT)/ALT(SGPT)≤3,0 × institucionální horní hranice normálu s následující výjimkou: pacienti se známými jaterními metastázami by měli mít AST a ALT

      ≤ 5 x ULN

    • Clearance kreatininu ≥30 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice. (PŘÍLOHA F)
    • Poměr protein/kreatinin v moči (poměr UPC) ≤2
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (nitroděložní tělísko nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po jejím ukončení abemaciclib plus MK-6482 a minimálně 3 týdny po ukončení podávání abemaciclibu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana. Negativní těhotenský sérový test by měl být získán do 7 dnů od zahájení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, musí léčbu okamžitě přerušit. Údaje o výsledku plodu a kojení se mají shromažďovat pro regulační hlášení a hodnocení bezpečnosti léku. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení podávání abemaciklibu plus MK-6482 a nejméně 3 týdny po dokončení podávání abemaciklibu.
• Schopnost polykat perorální léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacient bude ze studie vyloučen, pokud splní některé z následujících kritérií:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitory CDK4/6.
• Pouze pro rameno 2, pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor HIF-2α.
• Účastníci, kteří dostávali jakákoli kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou (kromě monoklonálních protilátek) ≤ 4 efektivní poločasy před zahájením studie léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie na stupeň 1 nebo nižší (kromě neklinicky významných laboratorní abnormality).
• Pacienti musí přerušit veškerou biologickou léčbu včetně terapeutických protilátek alespoň 28 dní před C1D1.
• Účastníci, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie alespoň na stupeň 1.
• saturace O2
• Neléčená hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie nebo příhoda hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 2 týdnů od zahájení léčby. Pacient by měl být před C1D1 na antikoagulační léčbě alespoň 1 týden.
• Pacient má závažný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká klidová dušnost nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [ např. odhadovaná clearance kreatininu
• Pacient s aktivní systémovou bakteriální infekcí (vyžadující IV antibiotika v době zahájení studijní léčby), plísňovou infekcí nebo detekovatelnou virovou infekcí. Pacienti se známou virovou infekcí (jako je HIV) jsou vyloučeni vzhledem k možnosti interakcí mezi antiretrovirovými látkami a abemaciclibem a možnému zvýšenému riziku život ohrožující infekce při myelosupresivní terapii. Pokud není známo, že máte HIV, je vyžadován HIV test.
• Pacienti se známou infekcí hepatitidy B nebo hepatitidy C jsou vyloučeni pouze v případě, že existuje důkaz o aktivní infekci (detekovatelný povrchový antigen hepatitidy B, detekovatelná RNA hepatitidy C).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny (28 dní) před zahájením studovaného léku (léků) nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
• Účastníci, kteří v současné době užívají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu.
• Jiná malignita diagnostikovaná do 2 let od první studijní léčby, pokud není podle zkoušejícího zanedbatelné riziko metastáz nebo úmrtí (včetně, ale bez omezení na karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu, nesvalového invazivního uroteliálního karcinomu nebo jiného zhoubného nádoru, u kterého se nepředpokládá, že má vliv na pacienty 5 let života).
• Má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a fibrilace komor), náhlá srdeční zástava.
• Měl jakoukoli závažnou kardiovaskulární příhodu během 6 měsíců před podáním studovaného léku, včetně, ale bez omezení na: infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, cerebrovaskulární příhodu, přechodnou ischemickou příhodu nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association. Pacienti s DVT nebo PE v anamnéze jsou způsobilí za předpokladu, že DVT nebo PE se vyskytly alespoň 2 týdny před C1D1 a antikoagulace byla zahájena alespoň 1 týden před C1D1.
• Anamnéza symptomatických respiračních stavů považovaných zkoušejícím za klinicky významné. Anamnéza asymptomatické radiační pneumonitidy v rámci předchozího radiačního pole je povolena.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na zkoumané sloučeniny nebo na jejich pomocné látky.
• Účastník není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím
• Samice, které jsou březí nebo kojící
• Účastníci, kteří užili bylinné léky a určité ovoce během 7 dnů před zahájením studie. Rostlinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen. Mezi ovoce patří inhibitory CYP3A sevillské pomeranče, grapefruity, pommela.