Hodnocení hemostázy u hospitalizovaných pacientů s COVID-19 (TARGET-COVID)

Vyšetřovatelé předpokládají, že sériové hodnocení (a) vnitřní trombogenicity měřené tromboelastografií (b) aktivace a agregace krevních destiček a (c) vybraných biomarkerů poskytne „návrh“ individuální hemostázy k přesné charakterizaci pacientů s COVID-19, kteří jsou ve zvýšeném riziku. na trombózu nebo krvácení. Ten usnadní budoucí úsilí o personalizaci režimů antitrombotické terapie u pacientů s COVID-19.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), virové respirační onemocnění způsobené těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2), prokázalo predispozici pacientů k trombotickým onemocněním (žilním a arteriálním) s hlášeným výskytem u hospitalizovaných pacientů mezi 17-40%. Předpokládá se, že vliv infekce SARS-CoV-2 na koagulaci je regulován aktivací krevních destiček, prozánětlivými cytokiny, poškozením endoteliálních buněk a stází.

Zvýšené hladiny d-dimeru a fibrinogenu a klinické známky poškození orgánů poukazují na významný hyperkoagulační stav. Ten vyvolává vysoké riziko mikrotrombů a multiorgánové ischemie. Proto je pro řešení této epidemie zásadní včasná detekce a komplexní pochopení vlivu viru na koagulační a trombocytární cesty. V tuto chvíli je zásadní vynaložit veškeré úsilí na optimalizaci naší dostupné technologie pro péči o pacienty s COVID-19, kteří jsou ohroženi trombotickým onemocněním, prostřednictvím vhodného výběru, dávkování a laboratorního sledování antitrombotické léčby.

Naše výzkumná skupina a další hlásili „trombo-zánětlivý“ stav – zřetelný patofyziologický stav – zvýšené funkce krevních destiček, hyperkoagulability a zánětu u několika procesů kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Bylo prokázáno, že pacienti s akutními respiračními infekcemi mají zvýšené riziko akutního infarktu myokardu po chřipce (poměr výskytu [IR] 6,1, 95% CI 3,9-9,5) a po nechřipkových virových onemocněních včetně jiných druhů koronavirů (IR 2,8, 95% CI 1,2-6,2). Tantry a kol. navrhli mechanickou souvislost mezi zánětem a zvýšenou trombogenicitou v přítomnosti nestabilního stavu CVD. Vyšetřovatelé navíc předpokládali, že tento trombo-zánětlivý stav se stává ještě relevantnějším, když pacienti s KVO a infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) podstoupí perkutánní koronární intervenci (PCI). Podobný scénář může být přítomen během infekce COVID-19, kde je prokázán časná myonekróza může souviset se základními změnami v drahách ovlivňujících trombózu. V současné době však neexistují žádné informace o tom, jak COVID-19 ovlivňuje dráhy hemostázy/trombózy a následné výskyty nežádoucích klinických příhod.

Kardiovaskulární komorbidity včetně hypertenze, obezity, vysokého cholesterolu a diabetes mellitus jsou běžné u pacientů s COVID-19 a tito pacienti mají vyšší riziko morbidity a mortality.12 Kromě toho nové demografické údaje u pacientů s COVID-19 ukazují, že výskyt a úmrtnost je nepoměrně vyšší u Afroameričanů a Latinoameričanů. Ve studii provedené v nemocnici na Sinaji Lev a kol. analyzovali velkou kohortu rasově odlišných pacientů (n=1 172) s ICHS nebo KV rizikem a prokázali, že pohlaví a rasa významně souvisí se silou trombocytární fibrinové sraženiny, což je marker hyperkoagulability. Nejzajímavější je, že ženy s AA měly nejvyšší profil trombogenity, potenciálně propůjčující fenotyp s vysokým rizikem pro výskyt trombotické příhody. Kromě toho ve studii nazvané „Reaktivita destiček v různých etnických skupinách“, která byla rovněž provedena v nemocnici na Sinaji, výzkumníci prokázali, že rasy Latino a AA měly nejvyšší sílu trombocytární fibrinové sraženiny ve srovnání s bělochy a jinými studovanými rasami. Posledně uvedené nálezy lze popsat rozdílem ve frekvenci jednonukleotidové varianty u proteázou aktivovaného receptoru-4 (PAR-4) mezi AA a bělochy (63 % vs. 19 %). PAR-4 je aktivní trombinový receptor na lidských krevních destičkách nezbytný pro trombinem indukovanou aktivaci krevních destiček a ukázalo se, že je aktivnější u Afroameričanů ve srovnání s bělochy. Tyto důkazy mohou poskytnout potenciální mechanické vysvětlení rasových rozdílů pozorovaných u pacientů s COVID-19 a vyžadují další zkoumání. Vyšetřovatelé tedy odeberou genetický vzorek pro analýzu jednonukleotidové varianty PAR-4 a dalších genetických markerů souvisejících s trombózou.

Tromboelastografie (TEG) je metoda pro měření globální hemostázy a je široce používána v chirurgii a anesteziologii, na pohotovostech, traumatologických centrech, jednotkách intenzivní péče a v srdečních katetrizačních laboratořích pro transfuzní management, predikci trombotických a krvácivých příhod a volbu/úpravu antikoagulační a antiagregační terapie. Agregometrie propustnosti světla (LTA) je široce používaná metoda zlatého standardu pro identifikaci zvýšené reaktivity krevních destiček na různé agonisty, marker trombotického rizika. Mezi běžnější konvenční koagulační testy patří protrombinový čas (PT, INR), parciální tromboplastinový čas (aPTT), fibrinogen počet krevních destiček a d-dimer. Tyto poslední testy však neodrážejí interakce mezi krevními destičkami, endotelem a fibrinolytickými faktory a musí být použity v kombinaci, aby poskytly úplný obraz stavu hemostázy. Na rozdíl od těchto testů může TEG hodnotit funkci krevních destiček, sílu sraženiny a fibrinolýzu. Analyzátor hemostázy TEG6s je navíc přenosný systém založený na kazetách typu „vše v jednom“, který vyžaduje minimální vzorek krve a minimální zpracování vzorku, což je potenciální bezpečnostní výhoda při zpracování vzorků krve u pacientů s COVID-19. A konečně, infekce COVID-19 může být spojena s akutním srdečním poškozením, jak je indikováno zvýšením srdečních biomarkerů na > 99. percentil horní referenční hranice, ale také elektrokardiografickými a echokardiografickými abnormalitami. Srdeční poškození je vysoce rozšířené u pacientů s COVID-19, ale nemusí být důležitým markerem, protože k němu dochází po poškození. Inosin a hypoxanthin jsou specifické markery akutní srdeční ischemie (ACI), které jsou měřitelné během 20 minut ve srovnání se 4 hodinami při testování CKMB a troponinu. Vyšetřovatelé se domnívají, že tento marker může indikovat časnou přítomnost mikrotrombů a poškození orgánů. Vyšetřovatelé plánují prozkoumat tyto nové markery v této studii. Vyšetřovatelé předpokládají, že COVID-19 je zvýšený protrombotický/hyperkoagulační stav, který lze charakterizovat pomocí testování funkce krevních destiček a tromboelastografie. Ke studiu vlivu COVID-19 na koagulaci a krevní destičky je zapotřebí více informací, aby bylo možné vyvinout účinné strategie antitrombotické léčby.

Studie je multicentrická, neintervenční studie zahrnující laboratorní testování krevních vzorků a sběr dat pro registr COVID pomocí elektronických lékařských záznamů. Laboratorní hodnocení specifická pro studii budou získána na začátku (nejbližší době hospitalizace), 3. a 8. den od výchozího stavu a při propuštění z nemocnice. Pacienti budou sledováni z hlediska klinických příhod během hospitalizace a 1 a 6 měsíců po propuštění. Zařazeni budou pacienti (n=100) hospitalizovaní v nemocnici Sinaj Hospital of Baltimore a Northwest Hospital s alespoň jedním z následujících pacientů.

1. S potvrzenou diagnózou infekce COVID-19 pomocí pozitivní RT-PCR nebo pozitivního testu na protilátky IgG před nebo během hospitalizace nebo

2. S negativním testem COVID-19 RT-PCR, ale s příznaky možné infekce COVID-19 a:

   1. zvýšený D-dimer a/nebo
   2. pozitivní zobrazovací výsledky ukazující jednostrannou nebo oboustrannou pneumonii nebo zákal v plicích.