Avaliação da Hemostasia em Pacientes Hospitalizados com COVID-19 (TARGET-COVID)

Os investigadores levantam a hipótese de que a avaliação seriada de (a) trombogenicidade intrínseca medida por tromboelastografia (b) ativação e agregação plaquetária e (c) biomarcadores selecionados fornecerá o "projeto" da hemostasia individual para caracterizar com precisão os pacientes com COVID-19 que estão em risco elevado para trombose ou sangramento. Este último facilitará os esforços futuros para personalizar os regimes de terapia antitrombótica em pacientes com COVID-19.

A doença de coronavírus 2019 (COVID-19), uma doença respiratória viral causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), demonstrou predispor pacientes a doenças trombóticas (venosas e arteriais) com taxas relatadas em pacientes hospitalizados entre 17-40%. Acredita-se que a influência da infecção por SARS-CoV-2 na coagulação seja regulada pela ativação plaquetária, citocinas pró-inflamatórias, lesão e estase das células endoteliais.

Os níveis elevados de d-dímero e fibrinogênio e os sinais clínicos de lesão de órgão apontam para um estado de hipercoagulabilidade significativo. Este último induz um alto risco de microtrombos e isquemia de múltiplos órgãos. Portanto, a detecção precoce e uma compreensão abrangente da influência do vírus na coagulação e nas vias plaquetárias são essenciais para enfrentar essa epidemia. É fundamental, neste momento, fazer todos os esforços possíveis para otimizar nossa tecnologia disponível para cuidar de pacientes com COVID-19 em risco de doença trombótica por meio de escolha, dosagem e monitoramento laboratorial adequados da terapia antitrombótica.

Nosso grupo de pesquisa e outros relataram um estado "tromboinflamatório" - um estado fisiopatológico distinto - de aumento da função plaquetária, hipercoagulabilidade e inflamação em vários processos de doenças cardiovasculares (DCV). Foi demonstrado que pacientes com infecções respiratórias agudas têm risco elevado de infarto agudo do miocárdio após influenza (taxa de incidência [IR] 6,1, IC 95% 3,9-9,5) e após doenças virais não influenza, incluindo outras espécies de coronavírus (IR 2,8, IC 95% 1,2-6,2). Tantry et ai. propuseram uma ligação mecanicista entre inflamação e trombogenicidade aumentada na presença de estado cardiovascular instável. Além disso, os investigadores levantaram a hipótese de que esse estado tromboinflamatório se torna ainda mais relevante quando pacientes com DCV e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP). Um cenário semelhante pode estar presente durante a infecção por COVID-19, em que evidências de uma mionecrose precoce pode estar relacionada a alterações fundamentais nas vias que afetam a trombose. No entanto, atualmente, não há informações sobre como o COVID-19 influencia as vias de hemostasia/trombose e subsequentes ocorrências de eventos clínicos adversos.

Comorbidades cardiovasculares, incluindo hipertensão, obesidade, colesterol alto e diabetes mellitus, são comuns em pacientes com COVID-19 e esses pacientes apresentam maior risco de morbidade e mortalidade.12 Além disso, dados demográficos emergentes em pacientes com COVID-19 mostram que a incidência e a mortalidade são desproporcionalmente maiores em afro-americanos e latinos. Em um estudo realizado no Hospital Sinai, Lev et al. analisaram uma grande coorte de pacientes racialmente diversos (n=1.172) com risco de DAC ou CV e demonstraram que sexo e raça estão significativamente associados à força do coágulo de plaquetas-fibrina, um marcador de hipercoagulabilidade. O mais interessante é que as mulheres com AA apresentaram o perfil de trombogenicidade mais alto, conferindo potencialmente um fenótipo de alto risco para a ocorrência de eventos trombóticos. Além disso, em um estudo intitulado "Platelet Reactivity in Different Ethnicities" também realizado no hospital Sinai, os investigadores demonstraram que as raças latinas e AA tinham a maior resistência do coágulo plaquetário-fibrina em comparação com os caucasianos e outras raças estudadas. Os últimos achados podem ser descritos pela diferença na frequência de uma variante de nucleotídeo único no receptor 4 ativado por protease (PAR-4) entre AA e caucasianos, respectivamente (63% vs 19%). O PAR-4 é um receptor de trombina ativo nas plaquetas humanas, essencial para a ativação plaquetária induzida pela trombina e demonstrou ser mais ativo em afro-americanos do que em caucasianos. Essa evidência pode fornecer uma possível explicação mecanicista para as disparidades raciais observadas em pacientes com COVID-19 e requer mais investigação. Assim, os investigadores irão coletar uma amostra genética para analisar a variante de PAR-4 de um único nucleotídeo e outros marcadores genéticos relacionados à trombose.

A tromboelastografia (TEG) é um método para medir a hemostasia global e tem sido amplamente utilizada em cirurgia e anestesiologia, departamentos de emergência, centros de trauma, unidades de terapia intensiva e laboratórios de cateterismo cardíaco para gerenciamento de transfusões, previsão de eventos trombóticos e hemorrágicos e escolha/ajuste de terapias anticoagulantes e antiplaquetárias. A agregometria por transmitância de luz (LTA) é um método padrão-ouro amplamente utilizado para identificar a reatividade plaquetária elevada a vários agonistas, um marcador de risco trombótico. Testes de coagulação convencionais mais comuns incluem tempo de protrombina (PT, INR), tempo de tromboplastina parcial (aPTT), fibrinogênio , contagem de plaquetas e d-dímero. No entanto, esses últimos testes não refletem as interações entre plaquetas, endotélio e fatores fibrinolíticos e devem ser usados ​​em combinação para fornecer um quadro completo do estado da hemostasia. Ao contrário desses testes, o TEG pode avaliar a função plaquetária, força do coágulo e fibrinólise. Além disso, o Analisador de Hemostasia TEG6s é um sistema portátil baseado em cartucho tudo-em-um que requer amostra de sangue mínima e processamento de amostra mínimo, uma vantagem de segurança potencial ao processar amostras de sangue em pacientes com COVID-19. Por fim, a infecção por COVID-19 pode estar associada a lesão cardíaca aguda, conforme indicado pela elevação de biomarcadores cardíacos para > percentil 99 do limite superior de referência, mas também anormalidades eletrocardiográficas e ecocardiográficas. A lesão cardíaca é altamente prevalente em pacientes com COVID-19, mas pode não ser um marcador importante, pois ocorre após o dano ter sido causado. A inosina e a hipoxantina são marcadores específicos de isquemia cardíaca aguda (ICA) mensuráveis ​​em 20 minutos em comparação com 4 horas com testes de CKMB e troponina. Os investigadores acreditam que esse marcador pode indicar a presença precoce de microtrombos e danos aos órgãos. Os investigadores planejam investigar esses novos marcadores neste estudo. Os investigadores levantam a hipótese de que o COVID-19 é um estado pró-trombótico/hipercoagulabilidade aumentado que pode ser caracterizado usando testes de função plaquetária e tromboelastografia. Mais informações são necessárias para estudar o efeito do COVID-19 na coagulação e nas vias plaquetárias para desenvolver estratégias eficazes de tratamento antitrombótico.

O estudo é um estudo multicêntrico e não intervencional envolvendo testes laboratoriais de amostras de sangue e coleta de dados para um registro COVID usando registros médicos eletrônicos. As avaliações laboratoriais específicas do estudo serão obtidas no início do estudo (mais próximo ao momento da hospitalização), Dia 3 e Dia 8 do início do estudo e na alta hospitalar. Os pacientes serão acompanhados por eventos clínicos durante a internação e 1 e 6 meses após a alta. Os pacientes (n = 100) hospitalizados no Hospital Sinai de Baltimore e no Northwest Hospital com pelo menos um dos seguintes serão incluídos.

1. Com um diagnóstico confirmado de infecção por COVID-19 usando um RT-PCR positivo ou um teste de anticorpo IgG positivo antes ou durante a hospitalização ou,

2. Com um teste negativo de RT-PCR para COVID-19, mas com sintomas de possível infecção por COVID-19 e:

   1. um dímero D elevado e/ou
   2. resultados de imagem positivos mostrando pneumonia unilateral ou bilateral ou opacidade em vidro fosco nos pulmões.