La evaluación de la hemostasia en pacientes hospitalizados con COVID-19 (TARGET-COVID)

Los investigadores plantean la hipótesis de que la evaluación en serie de (a) la trombogenicidad intrínseca medida mediante tromboelastografía (b) la activación y agregación de plaquetas, y (c) los biomarcadores seleccionados proporcionarán el "modelo" de la hemostasia individual para caracterizar con precisión a los pacientes con COVID-19 que tienen un mayor riesgo por trombosis o sangrado. Este último facilitará los esfuerzos futuros para personalizar los regímenes de terapia antitrombótica en pacientes con COVID-19.

Se ha demostrado que la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una enfermedad respiratoria viral causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), predispone a los pacientes a enfermedades trombóticas (venosas y arteriales) con tasas reportadas en pacientes hospitalizados entre 17- 40%. Se supone que la influencia de la infección por SARS-CoV-2 en la coagulación está regulada por la activación plaquetaria, las citocinas proinflamatorias, la lesión de las células endoteliales y la estasis.

Los niveles elevados de dímero D y fibrinógeno y los signos clínicos de daño orgánico apuntan a un estado de hipercoagulabilidad significativo. Este último induce un alto riesgo de microtrombos e isquemia multiorgánica. Por lo tanto, la detección temprana y una comprensión integral de la influencia del virus en las vías de coagulación y plaquetas son esenciales para abordar esta epidemia. Es fundamental en este momento hacer todos los esfuerzos posibles para optimizar nuestra tecnología disponible para atender a los pacientes con COVID-19 que están en riesgo de enfermedad trombótica mediante la elección, la dosificación y el control de laboratorio adecuados de la terapia antitrombótica.

Nuestro grupo de investigación y otros han informado de un estado "tromboinflamatorio", un estado fisiopatológico distinto, de función plaquetaria aumentada, hipercoagulabilidad e inflamación en varios procesos de enfermedades cardiovasculares (ECV). Se ha demostrado que los pacientes con infecciones respiratorias agudas tienen un riesgo elevado de sufrir un infarto agudo de miocardio tras la gripe (razón de incidencia [IR] 6,1, IC 95% 3,9-9,5) y después de enfermedades virales distintas de la influenza, incluidas otras especies de coronavirus (IR 2.8, IC del 95% 1.2-6.2). Tantry et al. propusieron un vínculo mecánico entre la inflamación y el aumento de la trombogenicidad en presencia de un estado CVD inestable. Además, los investigadores han planteado la hipótesis de que este estado tromboinflamatorio se vuelve aún más relevante cuando los pacientes con ECV e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se someten a una intervención coronaria percutánea (PCI). Un escenario similar puede estar presente durante la infección por COVID-19, donde la evidencia de una mionecrosis temprana puede estar relacionada con cambios fundamentales en las vías que afectan la trombosis. Sin embargo, actualmente, no hay información sobre cómo la COVID-19 influye en las vías de hemostasia/trombosis y la posterior aparición de eventos clínicos adversos.

Las comorbilidades cardiovasculares que incluyen hipertensión, obesidad, colesterol alto y diabetes mellitus son comunes en pacientes con COVID-19 y dichos pacientes tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.12 Además, los datos demográficos emergentes en pacientes con COVID-19 muestran que la incidencia y la mortalidad son desproporcionadamente más altas en afroamericanos y latinos. En un estudio realizado en el hospital Sinaí, Lev et al. analizó una gran cohorte de pacientes racialmente diversos (n = 1172) con riesgo de CAD o CV y ​​demostró que el sexo y la raza están significativamente asociados con la fuerza del coágulo de plaquetas y fibrina, un marcador de hipercoagulabilidad. Lo más interesante es que las mujeres AA tenían el perfil de trombogenicidad más alto, lo que potencialmente les confirió un fenotipo de alto riesgo para la aparición de eventos trombóticos. Además, en un estudio titulado "Reactividad plaquetaria en diferentes etnias" también realizado en el hospital Sinaí, los investigadores demostraron que las razas latinas y AA tenían la mayor fuerza de coágulo de plaquetas y fibrina en comparación con los caucásicos y otras razas estudiadas. Estos últimos hallazgos pueden describirse por diferencia en la frecuencia de una variante de un solo nucleótido en el receptor 4 activado por proteasa (PAR-4) entre AA y caucásicos respectivamente (63 % frente a 19 %). PAR-4 es un receptor de trombina activo en las plaquetas humanas esencial para la activación plaquetaria inducida por la trombina y se ha demostrado que es más activo en los afroamericanos en comparación con los caucásicos. Esta evidencia puede proporcionar una posible explicación mecánica de las disparidades raciales observadas en pacientes con COVID-19 y requiere más investigación. Por lo tanto, los investigadores recolectarán una muestra genética para analizar la variante de un solo nucleótido de PAR-4 y otros marcadores genéticos relacionados con la trombosis.

La tromboelastografía (TEG) es un método para medir la hemostasia global y ha sido ampliamente utilizado en cirugía y anestesiología, departamentos de emergencia, centros de trauma, unidades de cuidados intensivos y laboratorios de cateterismo cardíaco para el manejo de transfusiones, predicción de eventos trombóticos y hemorrágicos y elección/ajuste de anticoagulación y terapias antiplaquetarias. La agregometría de transmitancia de luz (LTA) es un método estándar de oro ampliamente utilizado para identificar la reactividad plaquetaria aumentada a varios agonistas, un marcador de riesgo trombótico. Las pruebas de coagulación convencionales más comunes incluyen tiempo de protrombina (PT, INR), tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), fibrinógeno , recuento de plaquetas y dímero d. Sin embargo, estas últimas pruebas no reflejan las interacciones entre las plaquetas, el endotelio y los factores fibrinolíticos y deben usarse en combinación para brindar una imagen completa del estado de la hemostasia. A diferencia de estas pruebas, la TEG puede evaluar la función plaquetaria, la fuerza del coágulo y la fibrinólisis. Además, el analizador de hemostasia TEG6s es un sistema portátil todo en uno basado en cartuchos que requiere una muestra de sangre mínima y un procesamiento mínimo de la muestra, una posible ventaja de seguridad al procesar muestras de sangre en pacientes con COVID-19. Por último, la infección por COVID-19 puede estar asociada con una lesión cardíaca aguda, como lo indica la elevación de los biomarcadores cardíacos a > el percentil 99 del límite de referencia superior, pero también con anomalías electrocardiográficas y ecocardiográficas. La lesión cardíaca es muy frecuente en pacientes con COVID-19, pero puede no ser un marcador importante, ya que ocurre después de que se ha producido el daño. La inosina y la hipoxantina son marcadores específicos de isquemia cardíaca aguda (ACI) que se pueden medir en 20 minutos en comparación con las 4 horas con las pruebas de CKMB y troponina. Los investigadores creen que este marcador puede indicar la presencia temprana de microtrombos y daño de órganos. Los investigadores planean estudiar estos nuevos marcadores en este ensayo. Los investigadores plantean la hipótesis de que COVID-19 es un estado protrombótico/hipercoagulabilidad elevado que se puede caracterizar mediante pruebas de función plaquetaria y tromboelastografía. Se requiere más información para estudiar el efecto de COVID-19 en las vías de coagulación y plaquetas para desarrollar estrategias de tratamiento antitrombótico efectivas.

El estudio es un estudio no intervencionista multicéntrico que involucra pruebas de laboratorio de muestras de sangre y recopilación de datos para un registro de COVID utilizando registros médicos electrónicos. Las evaluaciones de laboratorio específicas del estudio se obtendrán al inicio (más cercano al momento de la hospitalización), el día 3 y el día 8 desde el inicio y al alta hospitalaria. Los pacientes serán seguidos por eventos clínicos durante la hospitalización y 1 y 6 meses después del alta. Se inscribirán pacientes (n=100) hospitalizados en Sinai Hospital of Baltimore y Northwest Hospital con al menos uno de los siguientes.

1. Con un diagnóstico confirmado de infección por COVID-19 utilizando una RT-PCR positiva o una prueba de anticuerpos IgG positiva antes o durante la hospitalización o,

2. Con prueba COVID-19 RT-PCR negativa pero con síntomas de posible infección por COVID-19 y:

   1. un dímero D elevado y/o
   2. resultados de imágenes positivos que muestran neumonía unilateral o bilateral u opacidad en vidrio esmerilado en los pulmones.