Die Bewertung der Hämostase bei hospitalisierten COVID-19-Patienten (TARGET-COVID)

Die Forscher gehen davon aus, dass die serielle Bewertung von (a) intrinsischer Thrombogenität, gemessen durch Thromboelastographie, (b) Thrombozytenaktivierung und -aggregation, und (c) ausgewählten Biomarkern den „Bauplan“ der individuellen Hämostase liefern wird, um COVID-19-Patienten mit erhöhtem Risiko genau zu charakterisieren bei Thrombosen oder Blutungen. Letzteres wird zukünftige Bemühungen zur Personalisierung antithrombotischer Therapieschemata bei COVID-19-Patienten erleichtern.

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), eine virale Atemwegserkrankung, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird, prädisponiert Patienten nachweislich für thrombotische Erkrankungen (venös und arteriell) mit gemeldeten Raten bei Krankenhauspatienten zwischen 17-40%. Es wird angenommen, dass der Einfluss einer SARS-CoV-2-Infektion auf die Gerinnung durch Thrombozytenaktivierung, proinflammatorische Zytokine, Endothelzellschädigung und Stase reguliert wird.

Die erhöhten Konzentrationen von d-Dimer und Fibrinogen und klinische Anzeichen einer Organschädigung weisen auf einen signifikant hyperkoagulierbaren Zustand hin. Letzteres induziert ein hohes Risiko für Mikrothromben und Multiorganischämie. Daher sind eine frühzeitige Erkennung und ein umfassendes Verständnis des Einflusses des Virus auf die Gerinnungs- und Thrombozytenwege unerlässlich, um diese Epidemie zu bekämpfen. Es ist zu diesem Zeitpunkt von entscheidender Bedeutung, alle Anstrengungen zu unternehmen, um unsere verfügbare Technologie für die Versorgung von COVID-19-Patienten mit einem Risiko für thrombotische Erkrankungen durch geeignete Auswahl, Dosierung und Laborüberwachung der antithrombotischen Therapie zu optimieren.

Unsere Forschungsgruppe und andere haben über einen "thrombo-entzündlichen" Zustand - einen ausgeprägten pathophysiologischen Zustand - mit erhöhter Blutplättchenfunktion, Hyperkoagulabilität und Entzündung bei mehreren kardiovaskulären Krankheitsprozessen (CVD) berichtet. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit akuten Atemwegsinfektionen ein erhöhtes Risiko für einen akuten Myokardinfarkt nach Influenza haben (Inzidenzverhältnis [IR] 6,1, 95 % KI 3,9-9,5) und nach Nicht-Influenza-Viruserkrankungen, einschließlich anderer Coronavirus-Spezies (IR 2,8, 95 % KI 1,2–6,2). Tantryet al. schlugen einen mechanistischen Zusammenhang zwischen Entzündung und erhöhter Thrombogenität bei Vorhandensein eines instabilen CVD-Zustands vor. Darüber hinaus haben Forscher die Hypothese aufgestellt, dass dieser thrombo-entzündliche Zustand noch relevanter wird, wenn Patienten mit CVD und einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen werden Eine frühe Myonekrose kann mit grundlegenden Veränderungen in den Signalwegen zusammenhängen, die eine Thrombose beeinflussen. Derzeit gibt es jedoch keine Informationen darüber, wie COVID-19 die Hämostase-/Thrombosewege und das anschließende Auftreten unerwünschter klinischer Ereignisse beeinflusst.

Kardiovaskuläre Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Fettleibigkeit, hoher Cholesterinspiegel und Diabetes mellitus sind bei Patienten mit COVID-19 häufig, und solche Patienten haben ein höheres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko.12 Darüber hinaus zeigen neue demografische Daten bei COVID-19-Patienten, dass Inzidenz und Mortalität bei Afroamerikanern und Latinos unverhältnismäßig höher sind. In einer am Sinai-Krankenhaus durchgeführten Studie haben Lev et al. analysierten eine große Kohorte von Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft (n=1.172) mit KHK- oder kardiovaskulärem Risiko und zeigten, dass Geschlecht und Rasse signifikant mit der Stärke der Blutplättchen-Fibrin-Gerinnsel, einem Marker für Hyperkoagulabilität, assoziiert sind. Am interessantesten war, dass AA-Frauen das höchste Thrombogenitätsprofil aufwiesen, was möglicherweise einen Hochrisiko-Phänotyp für das Auftreten von thrombotischen Ereignissen verleiht. Darüber hinaus haben Forscher in einer Studie mit dem Titel "PlateletReactivity in Different Ethnicities", die ebenfalls am Sinai-Krankenhaus durchgeführt wurde, gezeigt, dass Latino- und AA-Rassen im Vergleich zu Kaukasiern und anderen untersuchten Rassen die höchste Thrombozyten-Fibrin-Gerinnselstärke aufwiesen. Die letzteren Ergebnisse können beschrieben werden durch Unterschied in der Häufigkeit einer Einzelnukleotid-Variante im Protease-aktivierten Rezeptor-4 (PAR-4) zwischen AA und Kaukasiern (63 % vs. 19 %). PAR-4 ist ein aktiver Thrombinrezeptor auf menschlichen Blutplättchen, der für die Thrombin-induzierte Blutplättchenaktivierung wesentlich ist, und es wurde gezeigt, dass er bei Afroamerikanern im Vergleich zu Kaukasiern aktiver ist. Diese Beweise können eine mögliche mechanistische Erklärung für die bei COVID-19-Patienten beobachteten Rassenunterschiede liefern und erfordern weitere Untersuchungen. Daher werden Forscher eine genetische Probe sammeln, um die Einzelnukleotidvariante von PAR-4 und andere genetische Marker im Zusammenhang mit Thrombose zu analysieren.

Die Thromboelastographie (TEG) ist eine Methode zur Messung der globalen Hämostase und wurde in der Chirurgie und Anästhesiologie, in Notaufnahmen, Traumazentren, Intensivstationen und Herzkatheterlabors für das Transfusionsmanagement, die Vorhersage von Thrombose- und Blutungsereignissen und die Auswahl/Anpassung weit verbreitet von Antikoagulations- und Thrombozytenaggregationshemmern. Die Lichttransmissionsaggregometrie (LTA) ist eine weit verbreitete Goldstandardmethode zur Identifizierung einer erhöhten Thrombozytenreaktivität gegenüber verschiedenen Agonisten, einem Marker für das Thromboserisiko. Häufigere konventionelle Gerinnungstests umfassen die Prothrombinzeit (PT, INR), die partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Fibrinogen , Thrombozytenzahl und d-Dimer. Diese letzteren Tests spiegeln jedoch nicht die Wechselwirkungen zwischen Blutplättchen, Endothelium und fibrinolytischen Faktoren wider und müssen in Kombination verwendet werden, um ein vollständiges Bild des Hämostasestatus zu erhalten. Im Gegensatz zu diesen Tests kann der TEG die Thrombozytenfunktion, die Gerinnselstärke und die Fibrinolyse beurteilen. Darüber hinaus ist das Hämostase-Analysegerät TEG6s ein tragbares All-in-One-Kartuschensystem, das nur eine minimale Blutprobe und eine minimale Probenverarbeitung erfordert, ein potenzieller Sicherheitsvorteil bei der Verarbeitung von Blutproben bei COVID-19-Patienten. Schließlich kann eine COVID-19-Infektion mit einer akuten Herzschädigung verbunden sein, was durch eine Erhöhung der kardialen Biomarker auf > 99. Perzentil der oberen Referenzgrenze angezeigt wird, aber auch mit elektrokardiographischen und echokardiographischen Anomalien. Herzverletzungen sind bei Patienten mit COVID-19 weit verbreitet, sind jedoch möglicherweise kein wichtiger Marker, da sie nach einer Schädigung auftreten. Inosin und Hypoxanthin sind spezifische Marker für akute kardiale Ischämie (ACI), die innerhalb von 20 Minuten messbar sind, verglichen mit 4 Stunden bei CKMB- und Troponin-Tests. Forscher glauben, dass dieser Marker das frühe Vorhandensein von Mikrothromben und Organschäden anzeigen kann. Die Ermittler planen, diese neuartigen Marker in dieser Studie zu untersuchen. Die Ermittler gehen davon aus, dass COVID-19 ein Zustand erhöhter Prothrombose/Hyperkoagulabilität ist, der mithilfe von Thrombozytenfunktionstests und Thromboelastographie charakterisiert werden kann. Weitere Informationen sind erforderlich, um die Wirkung von COVID-19 auf Gerinnungs- und Thrombozytenwege zu untersuchen und wirksame antithrombotische Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Die Studie ist eine multizentrische, nicht-interventionelle Studie, die Laboruntersuchungen von Blutproben und die Datenerfassung für ein COVID-Register unter Verwendung elektronischer Krankenakten umfasst. Die studienspezifischen Laborwerte werden zu Studienbeginn (am nächsten zum Zeitpunkt des Krankenhausaufenthalts), Tag 3 und Tag 8 nach Studienbeginn und bei der Entlassung aus dem Krankenhaus erhoben. Die Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts sowie 1 und 6 Monate nach der Entlassung auf klinische Ereignisse überwacht. Patienten (n = 100), die im Sinai Hospital of Baltimore und im Northwest Hospital mit mindestens einer der folgenden Erkrankungen hospitalisiert sind, werden aufgenommen.

1. Mit einer bestätigten Diagnose einer COVID-19-Infektion durch eine positive RT-PCR oder einen positiven IgG-Antikörpertest vor oder während eines Krankenhausaufenthalts oder,

2. Mit einem negativen COVID-19 RT-PCR-Test, aber mit Symptomen einer möglichen COVID-19-Infektion und:

   1. ein erhöhtes D-Dimer und/oder
   2. positive Bildgebungsergebnisse, die eine einseitige oder beidseitige Pneumonie oder Milchglastrübung in der Lunge zeigen.