Evalueringen af ​​hæmostase hos indlagte COVID-19-patienter (TARGET-COVID)

Forskerne antager, at seriel evaluering af (a) iboende trombogenicitet målt ved tromboelastografi (b) blodpladeaktivering og -aggregering og (c) udvalgte biomarkører vil give "blåprintet" af individuel hæmostase for præcist at karakterisere COVID-19-patienter, der er i forhøjet risiko for trombose eller blødning. Sidstnævnte vil lette fremtidige bestræbelser på at tilpasse antitrombotiske behandlingsregimer hos COVID-19-patienter.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), en viral luftvejssygdom forårsaget af det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har vist sig at disponere patienter for trombotiske sygdomme (venøse og arterielle) med rapporterede rater hos indlagte patienter mellem 17-40%. Indflydelsen af ​​SARS-CoV-2-infektion på koagulationen antages at være reguleret af blodpladeaktivering, proinflammatoriske cytokiner, endotelcelleskade og stase.

De forhøjede niveauer af d-dimer og fibrinogen og kliniske tegn på organskade peger på en signifikant hyperkoagulerbar tilstand. Sidstnævnte inducerer en høj risiko for mikrotrombi og multiorganiskæmi. Derfor er tidlig påvisning og en omfattende forståelse af virusets indflydelse på koagulations- og blodpladevejene afgørende for at imødegå denne epidemi. Det er afgørende på nuværende tidspunkt at gøre alle bestræbelser på at optimere vores tilgængelige teknologi til at tage sig af COVID-19-patienter, der er i risiko for trombotisk sygdom, gennem passende valg, dosering og laboratorieovervågning af antitrombotisk behandling.

Vores forskergruppe og andre har rapporteret om en "trombo-inflammatorisk" tilstand - en tydelig patofysiologisk tilstand - af øget blodpladefunktion, hyperkoagulabilitet og inflammation i adskillige kardiovaskulære sygdomsprocesser (CVD). Det er blevet påvist, at patienter med akutte luftvejsinfektioner har forhøjet risiko for akut myokardieinfarkt efter influenza (incidensforhold [IR] 6,1, 95 % CI 3,9-9,5) og efter ikke-influenza virale sygdomme, herunder andre coronavirus-arter (IR 2,8, 95 % CI 1,2-6,2). Tantry et al. foreslået en mekanistisk forbindelse mellem inflammation og øget trombogenicitet i nærvær af ustabil CVD-tilstand. Ydermere har efterforskere antaget, at denne trombo-inflammatoriske tilstand bliver endnu mere relevant, når patienter med CVD og human immundefektvirus (HIV)-infektion gennemgår perkutan koronar intervention (PCI). Et lignende scenarie kan være til stede under COVID-19-infektion, hvor tegn på en tidlig myonekrose kan være relateret til fundamentale ændringer i veje, der påvirker trombose. Men i øjeblikket er der ingen information om, hvordan COVID-19 påvirker hæmostase/tromboseforløb og efterfølgende uønskede kliniske hændelser.

Kardiovaskulære komorbiditeter, herunder hypertension, fedme, højt kolesteroltal og diabetes mellitus, er almindelige hos patienter med COVID-19, og sådanne patienter har højere risiko for morbiditet og dødelighed.12 Desuden viser nye demografiske data hos COVID-19-patienter, at forekomsten og dødeligheden er uforholdsmæssigt højere hos afroamerikanere og latinoer. I en undersøgelse udført på Sinai hospital, Lev et al. analyserede en stor kohorte af racemæssigt forskelligartede patienter (n=1.172) med CAD- eller CV-risiko og viste, at køn og race er signifikant forbundet med blodplade-fibrin-koagelstyrke, en markør for hyperkoagulabilitet. Mest interessant var det, at AA-kvinder havde den højeste trombogenicitetsprofil, hvilket potentielt giver en højrisikofænotype for forekomst af trombotiske hændelser. Ydermere har efterforskere i en undersøgelse med titlen "PlateletReactivity in Different Ethnicities" udført på Sinai-hospitalet påvist, at Latino- og AA-racer havde den højeste blodplade-fibrin-koagelstyrke sammenlignet med kaukasiere og andre undersøgte racer. Sidstnævnte resultater kan beskrives. ved forskel i hyppighed af en enkeltnukleotidvariant i proteaseaktiveret receptor-4 (PAR-4) mellem henholdsvis AA og kaukasiere (63 % vs. 19 %). PAR-4 er en aktiv trombinreceptor på humane blodplader, der er essentiel for thrombin-induceret blodpladeaktivering og har vist sig at være mere aktiv hos afroamerikanere sammenlignet med kaukasiere. Disse beviser kan give en potentiel mekanistisk forklaring på raceforskelle observeret hos COVID-19-patienter og kræver yderligere undersøgelse. Derfor vil efterforskere indsamle en genetisk prøve for at analysere enkeltnukleotidvarianter af PAR-4 og andre genetiske markører relateret til trombose.

Tromboelastografi (TEG) er en metode til måling af global hæmostase og har været meget brugt i kirurgi og anæstesiologi, akutmodtagelser, traumecentre, intensivafdelinger og hjertekateteriseringslaboratorier til transfusionshåndtering, forudsigelse af trombotiske og blødende hændelser og valg/justering antikoagulations- og trombocythæmmende behandlinger. Lystransmittansaggregometri (LTA) er en udbredt guldstandardmetode til at identificere øget blodpladereaktivitet over for forskellige agonister, en markør for trombotisk risiko. Mere almindelige konventionelle koagulationstest omfatter protrombintid (PT, INR), partiel tromboplastintid (aPTT), fibrinogen , blodpladetal og d-dimer. Disse sidstnævnte test afspejler dog ikke interaktioner mellem blodplader, endotel og fibrinolytiske faktorer og skal bruges i kombination for at give et fuldstændigt billede af hæmostasestatus. I modsætning til disse tests kan TEG vurdere blodpladefunktion, koagelstyrke og fibrinolyse. Desuden er TEG6s Hemostasis Analyzer et bærbart, alt-i-en patronbaseret system, der kræver minimal blodprøve og minimal prøvebehandling, en potentiel sikkerhedsfordel ved behandling af blodprøver hos COVID-19-patienter. Endelig kan COVID-19-infektion være forbundet med akut hjerteskade som angivet ved forhøjelse af hjertebiomarkører til > 99. percentil af den øvre referencegrænse, men også elektrokardiografiske og ekkokardiografiske abnormiteter. Hjerteskade er meget udbredt hos patienter med COVID-19, men er muligvis ikke en vigtig markør, da den opstår efter skade er sket. Inosin og hypoxanthin er specifikke markører for akut hjerteiskæmi (ACI), som kan måles inden for 20 minutter sammenlignet med 4 timer med CKMB- og Troponin-test. Efterforskere mener, at denne markør kan indikere den tidlige tilstedeværelse af mikrotrombi og organskade. Efterforskere planlægger at undersøge disse nye markører i dette forsøg. Efterforskere antager, at COVID-19 er en forhøjet protrombotisk/hyperkoagulerbarhedstilstand, der kan karakteriseres ved hjælp af blodpladefunktionstest og tromboelastografi. Mere information er påkrævet for at studere effekten af ​​COVID-19 på koagulation og blodpladeveje for at udvikle effektive antitrombotiske behandlingsstrategier.

Studiet er et multicenter, ikke-interventionsstudie, der involverer laboratorietestning af blodprøver og dataindsamling til et COVID-register ved hjælp af elektroniske lægejournaler. De undersøgelsesspecifikke laboratorievurderinger vil blive opnået ved baseline (tættest på tidspunktet for indlæggelse), dag 3 og dag 8 fra baseline og ved hospitalsudskrivning. Patienter vil blive fulgt for kliniske hændelser under indlæggelse og 1 og 6 måneder efter udskrivelse. Patienter (n=100) indlagt på Sinai Hospital i Baltimore og Northwest Hospital med mindst én af følgende vil blive tilmeldt.

1. Med en bekræftet diagnose af COVID-19-infektion ved hjælp af en positiv RT-PCR eller en positiv IgG-antistoftest før eller under indlæggelse eller,

2. Med en negativ COVID-19 RT-PCR-test, men med symptomer på mulig COVID-19-infektion og:

   1. en forhøjet D-dimer og/eller
   2. positive billeddiagnostiske resultater, der viser ensidig eller bilateral lungebetændelse eller uklarhed i lungerne.