Evalueringen av hemostase hos sykehusinnlagte COVID-19-pasienter (TARGET-COVID)

Etterforskerne antar at serieevaluering av (a) iboende trombogenesitet målt ved tromboelastografi (b) blodplateaktivering og aggregering, og (c) utvalgte biomarkører vil gi "blåkopi" av individuell hemostase for nøyaktig å karakterisere COVID-19-pasienter som har økt risiko. for trombose eller blødning. Sistnevnte vil lette fremtidig innsats for å tilpasse antitrombotiske behandlingsregimer hos COVID-19-pasienter.

Koronavirussykdom 2019 (COVID-19), en viral luftveissykdom forårsaket av det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus 2 (SARS-CoV-2), har vist seg å disponere pasienter for trombotiske sykdommer (venøse og arterielle) med rapporterte forekomster hos innlagte pasienter mellom 17-40%. Påvirkningen av SARS-CoV-2-infeksjon på koagulasjonen antas å være regulert av blodplateaktivering, proinflammatoriske cytokiner, endotelcelleskade og stase.

De forhøyede nivåene av d-dimer og fibrinogen og kliniske tegn på organskade peker på en signifikant hyperkoagulerbar tilstand. Sistnevnte induserer en høy risiko for mikrotrombi og multiorganiskemi. Derfor er tidlig oppdagelse og en omfattende forståelse av virusets påvirkning på koagulasjons- og blodplateveiene avgjørende for å takle denne epidemien. Det er kritisk på dette tidspunktet å gjøre alle anstrengelser mulig for å optimalisere vår tilgjengelige teknologi for å ta vare på COVID-19-pasienter som er i risikosonen for trombotisk sykdom gjennom passende valg, dosering og laboratorieovervåking av antitrombotisk behandling.

Vår forskningsgruppe og andre har rapportert en "trombo-inflammatorisk" tilstand - en distinkt patofysiologisk tilstand - med økt blodplatefunksjon, hyperkoagulabilitet og betennelse i flere kardiovaskulære sykdommer (CVD) prosesser. Det er vist at pasienter med akutte luftveisinfeksjoner har økt risiko for akutt hjerteinfarkt etter influensa (insidensratio [IR] 6,1, 95 % KI 3,9-9,5) og etter ikke-influensavirussykdommer inkludert andre koronavirusarter (IR 2,8, 95 % KI 1,2-6,2). Tantry et al. foreslått en mekanistisk kobling mellom betennelse og økt trombogenisitet i nærvær av ustabil CVD-tilstand. Videre har etterforskere antatt at denne trombo-inflammatoriske tilstanden blir enda mer relevant når pasienter med CVD og humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI). Et lignende scenario kan være tilstede under COVID-19-infeksjon, der bevis for en tidlig myonekrose kan være relatert til fundamentale endringer i veier som påvirker trombose. For tiden er det imidlertid ingen informasjon om hvordan COVID-19 påvirker hemostase/tromboseveier og påfølgende uønskede kliniske hendelser.

Kardiovaskulære komorbiditeter inkludert hypertensjon, fedme, høyt kolesterol og diabetes mellitus er vanlige hos pasienter med COVID-19, og slike pasienter har høyere risiko for sykelighet og dødelighet.12 Videre viser nye demografiske data hos COVID-19-pasienter at forekomst og dødelighet er uforholdsmessig høyere hos afroamerikanere og latinoer. I en studie utført ved Sinai sykehus, Lev et al. analyserte en stor gruppe av rasemessige forskjellige pasienter (n=1172) med CAD- eller CV-risiko og demonstrerte at kjønn og rase er signifikant assosiert med blodplate-fibrinproppstyrke, en markør for hyperkoagulabilitet. Mest interessant, AA-kvinner hadde den høyeste trombogenesitetsprofilen, noe som potensielt gir en høyrisikofenotype for forekomst av trombotiske hendelser. Videre, i en studie med tittelen "PlateletReactivity in Different Ethnicities" også utført ved Sinai sykehus, har etterforskere vist at Latino- og AA-raser hadde den høyeste blodplate-fibrin-koagelstyrken sammenlignet med kaukasiere og andre raser som ble studert. Sistnevnte funn kan beskrives. ved forskjell i frekvens av en enkeltnukleotidvariant i proteaseaktivert reseptor-4 (PAR-4) mellom henholdsvis AA og kaukasiere (63 % vs 19 %). PAR-4 er en aktiv trombinreseptor på humane blodplater som er avgjørende for trombinindusert blodplateaktivering og har vist seg å være mer aktiv hos afroamerikanere sammenlignet med kaukasiere. Disse bevisene kan gi en potensiell mekanistisk forklaring på raseforskjeller observert hos COVID-19-pasienter og krever ytterligere undersøkelser. Derfor vil etterforskere samle en genetisk prøve for å analysere enkeltnukleotidvarianter av PAR-4 og andre genetiske markører relatert til trombose.

Tromboelastografi (TEG) er en metode for å måle global hemostase og har blitt mye brukt i kirurgi og anestesiologi, akuttmottak, traumesentre, intensivavdelinger og hjertekateteriseringslaboratorier for transfusjonshåndtering, prediksjon av trombotiske og blødningshendelser, og valg/justering av antikoagulasjons- og blodplatehemmende terapier. Lystransmittansaggregometri (LTA) er en mye brukt gullstandardmetode for å identifisere økt blodplatereaktivitet overfor ulike agonister, en markør for trombotisk risiko. Mer vanlige konvensjonelle koagulasjonstester inkluderer protrombintid (PT, INR), partiell tromboplastintid (aPTT), fibrinogen , blodplatetall og d-dimer. Disse sistnevnte testene reflekterer imidlertid ikke interaksjoner mellom blodplater, endotel og fibrinolytiske faktorer og må brukes i kombinasjon for å gi et fullstendig bilde av hemostasestatus. I motsetning til disse testene, kan TEG vurdere blodplatefunksjon, koagelstyrke og fibrinolyse. Videre er TEG6s Hemostasis Analyzer et bærbart, alt-i-ett patronbasert system som krever minimalt med blodprøver og minimal prøvebehandling, en potensiell sikkerhetsfordel ved behandling av blodprøver hos COVID-19-pasienter. Til slutt kan covid-19-infeksjon være assosiert med akutt hjerteskade som indikert ved heving av hjertebiomarkører til > 99. persentil av øvre referansegrense, men også elektrokardiografiske og ekkokardiografiske abnormiteter. Hjerteskade er svært utbredt hos pasienter med COVID-19, men er kanskje ikke en viktig markør ettersom den oppstår etter at skaden er gjort. Inosin og hypoxanthin er spesifikke markører for akutt hjerteiskemi (ACI) som kan måles innen 20 minutter sammenlignet med 4 timer med CKMB- og Troponin-testing. Etterforskere mener at denne markøren kan indikere tidlig tilstedeværelse av mikrotrombi og organskade. Etterforskere planlegger å undersøke disse nye markørene i denne rettssaken. Etterforskere antar at COVID-19 er en økt protrombotisk/hyperkoagulerbarhetstilstand som kan karakteriseres ved bruk av blodplatefunksjonstesting og tromboelastografi. Mer informasjon er nødvendig for å studere effekten av COVID-19 på koagulasjons- og blodplateveier for å utvikle effektive antitrombotiske behandlingsstrategier.

Studien er en multisenter, ikke-intervensjonsstudie som involverer laboratorietesting av blodprøver og datainnsamling for et COVID-register ved bruk av elektroniske journaler. De studiespesifikke laboratorievurderingene vil bli innhentet ved baseline (nærmest tidspunkt for sykehusinnleggelse), dag 3 og dag 8 fra baseline, og ved utskrivning fra sykehus. Pasienter vil bli fulgt for kliniske hendelser under innleggelse, og 1 og 6 måneder etter utskrivning. Pasienter (n=100) innlagt ved Sinai Hospital i Baltimore og Northwest Hospital med minst ett av følgende vil bli registrert.

1. Med en bekreftet diagnose av COVID-19-infeksjon ved bruk av en positiv RT-PCR eller en positiv IgG-antistofftest før eller under sykehusinnleggelse eller,

2. Med en negativ COVID-19 RT-PCR-test, men med symptomer på mulig COVID-19-infeksjon og:

   1. en forhøyet D-dimer og/eller
   2. positive bilderesultater som viser unilateral eller bilateral lungebetennelse eller malt glassopasitet i lungene.