De evaluatie van hemostase bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten (TARGET-COVID)

De onderzoekers veronderstellen dat seriële evaluatie van (a) intrinsieke trombogeniciteit gemeten door trombo-elastografie (b) activering en aggregatie van bloedplaatjes, en (c) geselecteerde biomarkers de "blauwdruk" zullen zijn van individuele hemostase om COVID-19-patiënten met een verhoogd risico nauwkeurig te karakteriseren. voor trombose of bloedingen. Dit laatste zal toekomstige inspanningen vergemakkelijken om antitrombotische therapieregimes bij COVID-19-patiënten te personaliseren.

Coronavirusziekte 2019 (COVID-19), een virale luchtwegaandoening veroorzaakt door het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), heeft aangetoond patiënten vatbaar te maken voor trombotische aandoeningen (veneus en arterieel) met gerapporteerde percentages bij ziekenhuispatiënten tussen 17- 40%. Er wordt verondersteld dat de invloed van SARS-CoV-2-infectie op de stolling wordt gereguleerd door activering van bloedplaatjes, pro-inflammatoire cytokines, endotheelcelbeschadiging en stasis.

De verhoogde niveaus van d-dimeer en fibrinogeen en klinische tekenen van orgaanbeschadiging wijzen op een significante toestand van hypercoagulatie. Dit laatste veroorzaakt een hoog risico op microtrombi en ischemie van meerdere organen. Daarom zijn vroege detectie en een alomvattend begrip van de invloed van het virus op de stollings- en bloedplaatjesroutes essentieel om deze epidemie aan te pakken. Het is op dit moment van cruciaal belang om al het mogelijke te doen om onze beschikbare technologie te optimaliseren voor de zorg voor COVID-19-patiënten die risico lopen op trombotische aandoeningen door middel van de juiste keuze, dosering en laboratoriummonitoring van antitrombotische therapie.

Onze onderzoeksgroep en anderen hebben melding gemaakt van een "trombo-inflammatoire" toestand - een duidelijke pathofysiologische toestand - van verhoogde bloedplaatjesfunctie, hypercoagulabiliteit en ontsteking bij verschillende processen van hart- en vaatziekten (CVD). Het is aangetoond dat patiënten met acute luchtweginfecties een verhoogd risico hebben op een acuut myocardinfarct na griep (incidentieratio [IR] 6,1, 95% BI 3,9-9,5) en na niet-influenzavirale ziekten, waaronder andere soorten coronavirus (IR 2,8, 95% BI 1,2-6,2). Tantry et al. stelde een mechanistisch verband voor tussen ontsteking en verhoogde trombogeniciteit in de aanwezigheid van een onstabiele CVD-status. Bovendien hebben onderzoekers verondersteld dat deze trombo-inflammatoire toestand nog relevanter wordt wanneer patiënten met HVZ en een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. Een soortgelijk scenario kan aanwezig zijn tijdens een COVID-19-infectie, waar bewijs van een vroege myonecrose kan verband houden met fundamentele veranderingen in routes die van invloed zijn op trombose. Momenteel is er echter geen informatie over hoe COVID-19 de hemostase-/tromboseroutes en de daaropvolgende klinische bijwerkingen beïnvloedt.

Cardiovasculaire comorbiditeiten waaronder hypertensie, obesitas, hoog cholesterol en diabetes mellitus komen vaak voor bij patiënten met COVID-19 en dergelijke patiënten lopen een hoger risico op morbiditeit en mortaliteit.12 Bovendien tonen opkomende demografische gegevens bij COVID-19-patiënten aan dat de incidentie en mortaliteit onevenredig hoger is bij Afro-Amerikanen en Latino's. In een studie uitgevoerd in het Sinaï-ziekenhuis, Lev et al. analyseerde een groot cohort van raciaal diverse patiënten (n=1.172) met CAD- of CV-risico en toonde aan dat geslacht en ras significant geassocieerd zijn met de sterkte van bloedplaatjes-fibrinestolsels, een marker van hypercoagulabiliteit. Het meest interessante was dat AA-vrouwen het hoogste trombogeniciteitsprofiel hadden, wat mogelijk een fenotype met een hoog risico voor het optreden van trombotische gebeurtenissen met zich meebracht. Bovendien hebben onderzoekers in een studie met de titel "PlateletReactivity in Different Ethnicities", ook uitgevoerd in het Sinaï-ziekenhuis, aangetoond dat Latino- en AA-rassen de hoogste bloedplaatjes-fibrinestolselsterkte hadden in vergelijking met blanken en andere bestudeerde rassen. De laatste bevindingen kunnen worden beschreven door verschil in frequentie van een single-nucleotide variant in protease-geactiveerde receptor-4 (PAR-4) tussen respectievelijk AA en blanken (63% versus 19%). PAR-4 is een actieve trombinereceptor op menselijke bloedplaatjes die essentieel is voor trombine-geïnduceerde bloedplaatjesactivering en er is aangetoond dat het actiever is bij Afro-Amerikanen dan bij blanken. Dit bewijs kan een mogelijke mechanistische verklaring zijn voor raciale verschillen die worden waargenomen bij COVID-19-patiënten en vereist nader onderzoek. Daarom zullen onderzoekers een genetisch monster verzamelen om de single-nucleotide variant van PAR-4 en andere genetische markers gerelateerd aan trombose te analyseren.

Tromboelastografie (TEG) is een methode voor het meten van globale hemostase en wordt veel gebruikt in chirurgie en anesthesiologie, spoedeisende hulpafdelingen, traumacentra, intensive care-afdelingen en hartkatheterisatielaboratoria voor transfusiebeheer, voorspelling van trombotische en bloedingen, en keuze / aanpassing van antistollings- en plaatjesaggregatieremmers. Lichttransmissie-aggregometrie (LTA) is een veelgebruikte gouden standaardmethode voor het identificeren van verhoogde bloedplaatjesreactiviteit voor verschillende agonisten, een marker van trombotisch risico. Meer gebruikelijke conventionele stollingstesten omvatten protrombinetijd (PT, INR), partiële tromboplastinetijd (aPTT), fibrinogeen , aantal bloedplaatjes en d-dimeer. Deze laatste tests weerspiegelen echter geen interacties tussen bloedplaatjes, endotheel en fibrinolytische factoren en moeten in combinatie worden gebruikt om een ​​volledig beeld te krijgen van de hemostasestatus. In tegenstelling tot deze tests kan de TEG de bloedplaatjesfunctie, stollingssterkte en fibrinolyse beoordelen. Bovendien is de TEG6s Hemostase Analyzer een draagbaar, alles-in-één op cartridges gebaseerd systeem dat minimale bloedmonsters en minimale monsterverwerking vereist, een potentieel veiligheidsvoordeel bij het verwerken van bloedmonsters bij COVID-19-patiënten. Ten slotte kan COVID-19-infectie in verband worden gebracht met acuut hartletsel, zoals aangegeven door verhoging van cardiale biomarkers tot> 99e percentiel van de bovenste referentielimiet, maar ook met elektrocardiografische en echocardiografische afwijkingen. Hartletsel komt veel voor bij patiënten met COVID-19, maar is mogelijk geen belangrijke marker omdat het optreedt nadat de schade is aangericht. Inosine en hypoxanthine zijn specifieke markers van acute cardiale ischemie (ACI) die binnen 20 minuten meetbaar zijn in vergelijking met 4 uur met CKMB- en troponinetesten. Onderzoekers zijn van mening dat deze marker kan wijzen op de vroege aanwezigheid van microtrombi en orgaanschade. Onderzoekers zijn van plan om deze nieuwe markers in deze proef te onderzoeken. Onderzoekers veronderstellen dat COVID-19 een verhoogde protrombotische / hypercoagulabiliteitstoestand is die kan worden gekarakteriseerd met behulp van bloedplaatjesfunctietesten en trombo-elastografie. Er is meer informatie nodig om het effect van COVID-19 op stolling en bloedplaatjesroutes te bestuderen om effectieve antitrombotische behandelingsstrategieën te ontwikkelen.

De studie is een multicenter, niet-interventionele studie waarbij bloedmonsters in het laboratorium worden getest en gegevens worden verzameld voor een COVID-register met behulp van elektronische medische dossiers. De onderzoeksspecifieke laboratoriumbeoordelingen zullen worden verkregen bij baseline (het dichtst bij het tijdstip van ziekenhuisopname), dag 3 en dag 8 vanaf baseline, en bij ontslag uit het ziekenhuis. Patiënten zullen worden gevolgd voor klinische gebeurtenissen tijdens ziekenhuisopname en 1 en 6 maanden na ontslag. Patiënten (n=100) die zijn opgenomen in het Sinai-ziekenhuis van Baltimore en het Northwest-ziekenhuis met ten minste een van de volgende worden ingeschreven.

1. Met een bevestigde diagnose van COVID-19-infectie met behulp van een positieve RT-PCR of een positieve IgG-antilichaamtest voorafgaand aan of tijdens ziekenhuisopname of,

2. Met een negatieve COVID-19 RT-PCR-test maar met symptomen van mogelijke COVID-19-infectie en:

   1. een verhoogd D-dimeer en/of
   2. positieve beeldvormingsresultaten die unilaterale of bilaterale pneumonie of vertroebeling van het matglas in de longen aantonen.