Ocena hemostazy u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 (TARGET-COVID)

Badacze stawiają hipotezę, że seryjna ocena (a) wewnętrznej trombogenności mierzonej za pomocą tromboelastografii (b) aktywacji i agregacji płytek krwi oraz (c) wybranych biomarkerów dostarczy „planu” indywidualnej hemostazy, aby precyzyjnie scharakteryzować pacjentów z COVID-19, którzy są w grupie podwyższonego ryzyka na zakrzepicę lub krwawienie. To ostatnie ułatwi przyszłe wysiłki na rzecz personalizacji schematów terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów z COVID-19.

Wykazano, że choroba wywołana koronawirusem 2019 (COVID-19), wirusowa choroba układu oddechowego wywołana przez zespół ostrej niewydolności oddechowej, koronawirus 2 (SARS-CoV-2), predysponuje pacjentów do chorób zakrzepowych (żylnych i tętniczych), co odnotowano u pacjentów hospitalizowanych między 17-40%. Przypuszcza się, że wpływ zakażenia SARS-CoV-2 na krzepnięcie jest regulowany przez aktywację płytek krwi, cytokiny prozapalne, uszkodzenie komórek śródbłonka i zastój.

Podwyższony poziom d-dimeru i fibrynogenu oraz kliniczne objawy uszkodzenia narządu wskazują na znaczny stan nadkrzepliwości. To ostatnie wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia mikrozakrzepów i niedokrwienia wielonarządowego. Dlatego wczesne wykrycie i pełne zrozumienie wpływu wirusa na szlaki krzepnięcia i płytki krwi są niezbędne, aby zaradzić tej epidemii. W tej chwili niezwykle ważne jest, aby dołożyć wszelkich starań, aby zoptymalizować naszą dostępną technologię do opieki nad pacjentami z COVID-19, którzy są zagrożeni chorobą zakrzepową, poprzez odpowiedni dobór, dawkowanie i monitorowanie laboratoryjne terapii przeciwzakrzepowej.

Nasza grupa badawcza i inni zgłosili stan „zakrzepowo-zapalny” – odrębny stan patofizjologiczny – podwyższonej funkcji płytek krwi, nadkrzepliwości i stanu zapalnego w kilku procesach sercowo-naczyniowych (CVD). Wykazano, że pacjenci z ostrymi infekcjami dróg oddechowych są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego po grypie (współczynnik zachorowalności [IR] 6,1, 95% CI 3,9-9,5) oraz po chorobach wirusowych niezwiązanych z grypą, w tym innych gatunków koronawirusów (IR 2,8, 95% CI 1,2-6,2). Tantry i in. zaproponowali mechanistyczny związek między stanem zapalnym a podwyższoną trombogennością w obecności niestabilnego stanu CVD. Ponadto badacze postawili hipotezę, że ten stan zakrzepowo-zapalny staje się jeszcze bardziej istotny, gdy pacjenci z CVD i zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani są przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Podobny scenariusz może mieć miejsce podczas zakażenia COVID-19, gdzie dowody wczesna martwica mięśni może być związana z fundamentalnymi zmianami w szlakach wpływających na zakrzepicę. Jednak obecnie nie ma informacji na temat wpływu COVID-19 na szlaki hemostazy/zakrzepicy i późniejszych niepożądanych zdarzeń klinicznych.

Choroby sercowo-naczyniowe, w tym nadciśnienie, otyłość, wysoki poziom cholesterolu i cukrzyca, są częste u pacjentów z COVID-19 i tacy pacjenci są bardziej narażeni na chorobowość i śmiertelność.12 Co więcej, pojawiające się dane demograficzne dotyczące pacjentów z COVID-19 pokazują, że zapadalność i śmiertelność są nieproporcjonalnie wyższe wśród Afroamerykanów i Latynosów. W badaniu przeprowadzonym w szpitalu na Synaju Lev i in. przeanalizowali dużą kohortę rasowo zróżnicowanych pacjentów (n=1172) z ryzykiem CAD lub CV i wykazali, że płeć i rasa są istotnie związane z siłą skrzepu płytkowo-fibrynowego, markerem nadkrzepliwości. Co najciekawsze, kobiety AA miały najwyższy profil trombogenności, potencjalnie nadając fenotyp wysokiego ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych. Ponadto w badaniu zatytułowanym „Reaktywność płytek krwi w różnych grupach etnicznych”, również przeprowadzonym w szpitalu na Synaju, badacze wykazali, że rasy latynoskie i AA miały najwyższą siłę skrzepu płytkowo-fibrynowego w porównaniu z rasami kaukaskimi i innymi badanymi rasami. Te ostatnie wyniki można opisać przez różnicę w częstości występowania wariantu pojedynczego nukleotydu w receptorze 4 aktywowanym proteazą (PAR-4) odpowiednio między AA i rasy kaukaskiej (63% vs 19%). PAR-4 jest aktywnym receptorem trombiny na ludzkich płytkach krwi, niezbędnym do aktywacji płytek indukowanej przez trombinę i wykazano, że jest bardziej aktywny u Afroamerykanów w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Dowody te mogą stanowić potencjalne mechanistyczne wyjaśnienie różnic rasowych obserwowanych u pacjentów z COVID-19 i wymagać dalszych badań. W związku z tym badacze zbiorą próbkę genetyczną do analizy jednonukleotydowego wariantu PAR-4 i innych markerów genetycznych związanych z zakrzepicą.

Tromboelastografia (TEG) jest metodą pomiaru globalnej hemostazy i jest szeroko stosowana w chirurgii i anestezjologii, oddziałach ratunkowych, ośrodkach urazowych, oddziałach intensywnej terapii i laboratoriach cewnikowania serca do zarządzania transfuzjami, przewidywania zdarzeń zakrzepowych i krwawień oraz wyboru/dostosowania w leczeniu przeciwzakrzepowym i przeciwpłytkowym. Agregometria przepuszczalności światła (LTA) jest szeroko stosowaną metodą złotego standardu do identyfikacji podwyższonej reaktywności płytek krwi na różnych agonistów, markera ryzyka zakrzepowego. Bardziej powszechne konwencjonalne testy krzepnięcia obejmują czas protrombinowy (PT, INR), czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT), oznaczanie fibrynogenu , liczba płytek krwi i d-dimer. Jednak te ostatnie testy nie odzwierciedlają interakcji między płytkami krwi, śródbłonkiem i czynnikami fibrynolitycznymi i muszą być stosowane łącznie, aby zapewnić pełny obraz stanu hemostazy. W przeciwieństwie do tych testów, TEG może ocenić funkcję płytek krwi, siłę skrzepu i fibrynolizę. Co więcej, analizator hemostazy TEG6s to przenośny, wszechstronny system oparty na kartridżach, który wymaga minimalnej ilości próbek krwi i minimalnego przetwarzania próbek, co stanowi potencjalną przewagę w zakresie bezpieczeństwa podczas przetwarzania próbek krwi u pacjentów z COVID-19. Wreszcie, zakażenie COVID-19 może być związane z ostrym uszkodzeniem serca, na co wskazuje podwyższenie biomarkerów sercowych do > 99 percentyla górnej granicy normy, ale także nieprawidłowości elektrokardiograficzne i echokardiograficzne. Uraz serca jest bardzo powszechny u pacjentów z COVID-19, ale może nie być ważnym wskaźnikiem, ponieważ występuje po uszkodzeniu. Inozyna i hipoksantyna są swoistymi markerami ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego (ACI), które można zmierzyć w ciągu 20 minut w porównaniu do 4 godzin w przypadku testów CKMB i troponiny. Badacze uważają, że marker ten może wskazywać na wczesną obecność mikrozakrzepów i uszkodzeń narządów. Badacze planują zbadać te nowe markery w tym badaniu. Badacze wysuwają hipotezę, że COVID-19 jest podwyższonym stanem prozakrzepowym/nadkrzepliwości, który można scharakteryzować za pomocą testów czynności płytek krwi i tromboelastografii. Potrzeba więcej informacji, aby zbadać wpływ COVID-19 na szlaki krzepnięcia i płytek krwi, aby opracować skuteczne strategie leczenia przeciwzakrzepowego.

Badanie jest wieloośrodkowym, nieinterwencyjnym badaniem obejmującym badania laboratoryjne próbek krwi i gromadzenie danych do rejestru COVID przy użyciu elektronicznej dokumentacji medycznej. Oceny laboratoryjne specyficzne dla badania zostaną uzyskane na początku badania (najbliżej czasu hospitalizacji), w dniu 3 i 8 od punktu początkowego oraz przy wypisie ze szpitala. Pacjenci będą obserwowani pod kątem zdarzeń klinicznych podczas hospitalizacji oraz 1 i 6 miesięcy po wypisie. Pacjenci (n=100) hospitalizowani w Sinai Hospital of Baltimore i Northwest Hospital z co najmniej jednym z poniższych schorzeń zostaną włączeni.

1. Z potwierdzonym rozpoznaniem zakażenia COVID-19 na podstawie dodatniego wyniku RT-PCR lub dodatniego testu na obecność przeciwciał IgG przed lub w trakcie hospitalizacji lub,

2. Z ujemnym wynikiem testu RT-PCR na COVID-19, ale z objawami możliwej infekcji COVID-19 oraz:

   1. podwyższony D-dimer i/lub
   2. pozytywne wyniki badań obrazowych wykazujące jednostronne lub obustronne zapalenie płuc lub zmętnienie matowej szyby w płucach.