Studie 3. fáze NE3107 u pravděpodobné Alzheimerovy choroby

Kritéria pro zařazení:

• 1. Mužský nebo ženský subjekt ve věku 60 až 85 let při screeningu (V1). 2. Má mírnou až střední pravděpodobnou AD, jak je definováno všemi následujícími kritérii:

  1. Splňuje kritéria Národního institutu pro stárnutí a Alzheimerovu asociaci (NIA-AA, 2011) pro všechny příčiny demence a pravděpodobné AD.
  2. Má hodnocení klinické demence (CDR) (oddíl 8.1.6) Standardní globální skóre 1 až 2 včetně (mírné až střední).
  3. Má skóre MMSE ≥14 a ≤24 při screeningových i výchozích návštěvách. Rozdíl ve skóre mezi Screeningem a Baselinem musí být < 3 body (tj. rozdíl nesmí přesáhnout 3 body). (Část 8.1.5)

  4. Má historické MRI nebo CT vyšetření mozku v evidenci ne dříve než diagnóza AD, která nevykazuje rysy jiné potenciální patobiologie, která by mohla lépe vysvětlit kognitivní poruchu.

     3. Historický důkaz poškození při vyšetření duševního stavu nebo zdokumentovaná předchozí diagnóza nebo léčba demence od zdravotníka.

     4. Má upravenou Hachinského ischemickou stupnici (oddíl 8.1.8) skóre ≤4 při screeningu (V1).

     5. Pokud užíváte inhibitor anticholinesterázy (AChEI) (např. donepezil, galantamin, rivastigmin) a/nebo memantin při screeningu (V1):

  1. Musel(a) užívat léky ≥ 3 měsíce a

  2. Současný dávkový režim a forma musí zůstat stabilní po dobu > 6 týdnů a musí zůstat stabilní po celou dobu účasti ve studii.

     POZNÁMKA: Subjekty, které nejsou léčeny AChEI a/nebo memantinem při screeningu (V1), mohou být také zapsány, pokud zahájení AChEI a/nebo memantinu není plánováno na časové období, během kterého se subjekt bude účastnit této studie.

     POZNÁMKA: Změny dávkování během studie v důsledku klinického zhoršení by měly být před zavedením projednány s Medical Monitor.

     6. Pokud užíváte léky na kontrolu glykémie v době screeningu (V1), musí být stabilní na aktuálním dávkovém režimu a formě po dobu ≥3 měsíců před randomizací a musí zůstat stabilní po celou dobu účasti ve studii.

     7. Ženy užívající hormonální substituční terapii (HRT) musí udržovat stabilní režim po dobu alespoň dvou let před randomizací a souhlasit s pokračováním v režimu až do dokončení závěrečného hodnocení bezpečnosti v týdnu 30 na konci studie.

     8. Musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  1. Ženy: Chirurgicky sterilizované (např. hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů) po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem (V1) nebo postmenopauzálním (postmenopauzální ženy nesmí mít menstruační krvácení po dobu nejméně 1 roku; v případě potřeby může zkoušející potvrdit menopauzální stav prostřednictvím hodnocení FSH při screeningu [V1]). 6.8.1

  2. Muži: vasektomii. Pokud neprovedete vasektomii, musíte použít vhodnou metodu antikoncepce, jak je uvedeno v části 6.8.1.

     9. Před screeningem musí poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas (V1). Pokud subjekt není schopen poskytnout informovaný souhlas kvůli kognitivnímu stavu, subjekt musí poskytnout souhlas a zákonně oprávněný zástupce poskytne úplný písemný informovaný souhlas jménem subjektu.

     10. Ochota umožnit odběr krve pro ApoE genotypizaci. 11. Podle názoru zkoušejícího schopen dodržovat postupy studie.

     12. Má primárního pečovatele/partnera studie ochotného přijmout odpovědnost za dohled nad léčbou (např. podávání studovaného léku), doprovázení subjektu na klinické návštěvy a hodnocení stavu subjektu v průběhu studie v souladu se všemi požadavky protokolu. Primární pečovatel/partner studie musí být ochoten podepsat ICF pečovatele.

     Kritéria vyloučení:

• 1. Má předchozí zobrazení mozku nekonzistentní s pravděpodobnou AD 2. Anamnézu cévní mozkové příhody, která vedla ke kognitivnímu nebo motorickému deficitu, nebo MRI nebo CT důkaz středního nebo velkého mozkového infarktu.

  1. Pokud se mezi datem skenu potvrzujícího diagnózu a screeningem (V1) objeví nějaké známky neurologických příznaků, je nutné opětovné skenování.

     3. Má klinicky relevantní abnormální laboratorní testy včetně nedostatku sérového vitaminu B12, abnormality funkce štítné žlázy, těžké anémie nebo abnormality elektrolytů.

     4. Diagnóza diabetu 1. typu nebo diabetu 2. typu vyžadující léčbu inzulinem nebo nutnost používat kontinuální monitorování glukózy. Subjekty, které se během studie stanou závislými na inzulínu, se nemusí nadále účastnit studie.

     5. Anamnéza epilepsie nebo záchvatové poruchy vyžadující pokračující léčbu nebo jakýkoli záchvat nebo ztráta vědomí během 12 měsíců před screeningem (V1).

     6. Subjekty jsou nezpůsobilé, pokud podle názoru zkoušejícího mají nedostatky v řeči, porozumění, sluchovém fungování nebo zraku, které by nepříznivě ovlivnily jejich schopnost provádět kognitivní testovací postupy studie, dokončit hodnotící škály nebo se zapojit do rozhovorů.

     7. Má některý z následujících laboratorních nálezů při screeningu (V1):

  1. Alaninaminotransferáza >3 × horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza >3 × ULN nebo klinicky významné onemocnění jater v anamnéze podle lékařského úsudku zkoušejícího.
  2. Hemoglobin ≤10 g/dl.
  3. Mezinárodní normalizovaný poměr >1,5, pokud není na antikoagulační medikaci; pokud je subjekt na antikoagulační medikaci, měla by být antikoagulační medikace optimalizována a měla by být na stabilní dávce ≥ 4 týdny před screeningem (V1).
  4. Clearance kreatininu (Cockcroft Gaultův vzorec).

  5. Je známo, že je séropozitivní na virus lidské imunodeficience (1 a 2), hepatitidu B nebo hepatitidu C. Jedinci s hepatitidou C, kteří spontánně vyléčili nebo podstoupili úspěšnou kurativní léčbu (např. HARVONI® [ledipasvir/sofosbuvir]) s dokumentací nedetekovatelné může být povolena virová zátěž po dobu alespoň 3 měsíců. Sérologické testování nebude v rámci této studie prováděno.

     8. Ženy ve fertilním věku (premenopauza, menstruační krvácení během posledních 12 měsíců) nebo těhotné nebo kojící.

     9. Anamnéza jakéhokoli zdravotního onemocnění, jako je rakovina vyžadující systémovou léčbu v posledních 5 letech, s výjimkou lokalizovaného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku úspěšně léčeného chirurgickou excizí a stabilní (po dobu ≥ 90 d před screeningem [ V1]) rakovina prostaty.

     10. Karcinom prsu v anamnéze. 11. Závažné srdeční selhání v anamnéze (stupeň 2 nebo vyšší na stupnici New York Heart Association), závažná mozková příhoda, nekontrolovaná záchvatová porucha nebo jiné zdravotní onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvýší riziko účasti subjektu ve studii nebo v matoucí studii hodnocení.

     12. Jakákoli operace vyžadující celkovou anestezii, která je plánována během studie. Lokální anestezie během ambulantní operace je povolena, pokud podle názoru zkoušejícího operace nenaruší postupy studie a bezpečnost subjektu.

     13. Anamnéza nebo současný důkaz závažného psychiatrického onemocnění, jako je schizofrenie, bipolární porucha nebo velká depresivní porucha, které mohou narušovat schopnost subjektu provádět studii a všechna hodnocení.

  1. Skóre krátké formy geriatrické deprese (GDS SF) > 8 při screeningu (V1). POZNÁMKA: Mírná deprese nebo depresivní nálada vznikající v souvislosti s AD nejsou kritérii pro vyloučení. Použití antiepileptické medikace pro léčbu nesouvisející se záchvaty nebo použití antidepresiv je povoleno, pokud dávka zůstala stabilní po dobu ≥60 d před screeningem (V1).

     14. Násilné nebo agresivní chování, které může narušit účast ve studii 15. Anamnéza aktivních sebevražedných myšlenek (typ 4 nebo 5 na C SSRS) 6 měsíců před screeningem (V1) nebo na začátku (V2), anamnéza pokusu o sebevraždu v předchozích 2 letech nebo >1 celoživotním pokusu o sebevraždu, nebo jsou podle klinického úsudku vyšetřovatele vystaveni vážnému riziku sebevraždy.

     16. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislosti do 24 měsíců od screeningu (V1), jak je definováno v Diagnostickém a statistickém manuálu duševních poruch 5.

  1. Pozitivní vyšetření moči na zneužívání drog, které zahrnují metadon, kokain a amfetaminy; pozitivní vyšetření moči na opiáty, barbituráty nebo benzodiazepiny bez lékařského předpisu.

     17. Účastnil se jiné výzkumné studie Investigational New Drug zahrnující léčiva s malou molekulou do 60 dnů nebo biologická léčiva do 90 dnů před první dávkou studovaného léčiva v této studii (základní linie [V2]) nebo během 5 poločasů od druhé hodnocený léčivý přípravek, podle toho, která doba je delší.

     18. Anamnéza infekce Covid-19 (SARS-CoV-2) během 6 týdnů před screeningem. Subjekty s nevyřešenými příznaky infekce Covid-19 nebo probíhajícími kognitivními či jinými deficity připisovanými post-Covid-19, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníků nebo narušit hodnocení účinnosti na základě klinického úsudku zkoušejícího.