Eine Phase-3-Studie zu NE3107 bei wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit

Einschlusskriterien:

• 1. Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von 60 bis 85 Jahren beim Screening (V1). 2. Hat eine leichte bis mittelschwere wahrscheinliche AD, wie durch alle der folgenden Kriterien definiert:

  1. Erfüllt die Kriterien des National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA, 2011) für Demenz jeglicher Ursache und wahrscheinliche AD.
  2. Hat ein klinisches Demenz-Rating (CDR) (Abschnitt 8.1.6) Standard Global Score von 1 bis einschließlich 2 (leicht bis mäßig).
  3. Hat einen MMSE-Wert von ≥ 14 und ≤ 24 sowohl bei Screening- als auch bei Baseline-Besuchen. Der Unterschied in den Ergebnissen zwischen Screening und Baseline muss < 3 Punkte sein (d. h. der Unterschied darf 3 Punkte nicht überschreiten). (Abschnitt 8.1.5)

  4. Hat einen historischen MRT- oder CT-Scan des Gehirns, der nicht früher als die AD-Diagnose vorliegt, der keine Merkmale einer anderen potenziellen Pathobiologie aufweist, die die kognitive Störung besser erklären könnte.

     3. Historischer Nachweis einer Beeinträchtigung bei einer Untersuchung des mentalen Status oder dokumentierte frühere Diagnose oder Behandlung von Demenz durch eine medizinische Fachkraft.

     4. Hat eine modifizierte Hachinski-Ischämie-Skala (Abschnitt 8.1.8) Punktzahl von ≤4 beim Screening (V1).

     5. Bei Einnahme eines Anticholinesterasehemmers (AChEI) (z. B. Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) und/oder Memantin beim Screening (V1):

  1. Muss die Medikamente für ≥ 3 Monate eingenommen haben, und

  2. Das aktuelle Dosierungsschema und die Form müssen für ≥ 6 Wochen stabil geblieben sein und müssen während der gesamten Teilnahme an der Studie stabil bleiben.

     HINWEIS: Probanden, die beim Screening (V1) nicht mit einem AChEI und/oder Memantin behandelt werden, können ebenfalls aufgenommen werden, wenn die Einleitung eines AChEI und/oder Memantin für den Zeitraum, in dem der Proband an dieser Studie teilnimmt, nicht geplant ist.

     HINWEIS: Dosisänderungen während der Studie aufgrund einer klinischen Verschlechterung sollten vor der Umsetzung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

     6. Bei der Einnahme von Medikamenten zur glykämischen Kontrolle zum Zeitpunkt des Screenings (V1) muss das aktuelle Dosierungsschema und die Form für ≥ 3 Monate vor der Randomisierung stabil sein und während der gesamten Teilnahme an der Studie stabil bleiben.

     7. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten, müssen vor der Randomisierung mindestens zwei Jahre lang ein stabiles Regime aufrechterhalten haben und sich bereit erklären, das Regime bis zum Abschluss der endgültigen Sicherheitsbewertung in Woche 30 am Ende der Studie fortzusetzen.

     8. Muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Frauen: Chirurgisch sterilisiert (z. B. Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur) für mindestens 6 Monate vor dem Screening (V1) oder postmenopausal (postmenopausale Frauen dürfen mindestens 1 Jahr lang keine Menstruationsblutung haben; bei Bedarf kann der Prüfarzt bestätigen Menopausenstatus durch eine FSH-Beurteilung beim Screening [V1]). 6.8.1

  2. Männer: Vasektomie. Wenn keine Vasektomie durchgeführt wurde, muss eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden, wie in Abschnitt 6.8.1 beschrieben.

     9. Muss vor dem Screening (V1) eine freiwillige schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Wenn der Proband aufgrund seines kognitiven Status nicht in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu erteilen, muss der Proband seine Zustimmung erteilen, und ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter erteilt im Namen des Probanden eine vollständige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

     10. Bereit, die Blutentnahme für die ApoE-Genotypisierung zuzulassen. 11. Nach Ansicht des Ermittlers in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten.

     12. Hat einen primären Betreuer / Studienpartner, der bereit ist, die Verantwortung für die Überwachung der Behandlung (z. B. Verabreichung des Studienmedikaments), die Begleitung des Probanden zu Klinikbesuchen und die Beurteilung des Zustands des Probanden während der gesamten Studie gemäß allen Protokollanforderungen zu übernehmen. Die primäre Betreuungsperson/der Studienpartner muss bereit sein, den ICF für die Betreuungsperson zu unterzeichnen.

     Ausschlusskriterien:

• 1. Hatte eine frühere Bildgebung des Gehirns, die nicht mit einer wahrscheinlichen AD übereinstimmte. 2. Eine Vorgeschichte eines Schlaganfalls, der zu einem kognitiven oder motorischen Defizit führte, oder MRT- oder CT-Beweis eines mittelschweren oder großen Hirninfarkts.

  1. Sollten zwischen dem Datum des Scans, der die Diagnose bestätigt, und dem Screening (V1) Anzeichen von neurologischen Symptomen auftreten, ist ein erneuter Scan erforderlich.

     3. Hat klinisch relevante abnormale Labortests, einschließlich Serum-Vitamin-B12-Mangel, Anomalie der Schilddrüsenfunktion, schwere Anämie oder Elektrolytanomalie.

     4. Diagnose von Typ-1-Diabetes oder Typ-2-Diabetes, die eine Insulinbehandlung erfordern, oder die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Glukoseüberwachung. Probanden, die während der Studie insulinabhängig werden, dürfen nicht weiter an der Studie teilnehmen.

     5. Vorgeschichte von Epilepsie oder Anfallsleiden, die eine laufende Behandlung erfordern, oder Anfälle oder Bewusstlosigkeit innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening (V1).

     6. Probanden sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes Defizite in Sprache, Verständnis, Hörfunktion oder Sehvermögen aufweisen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, die kognitiven Testverfahren der Studie durchzuführen, Bewertungsskalen zu vervollständigen oder an Interviews teilzunehmen.

     7. Hat beim Screening (V1) einen der folgenden Laborbefunde:

  1. Alanin-Aminotransferase > 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartat-Aminotransferase > 3 × ULN oder klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte nach medizinischer Beurteilung des Prüfarztes.
  2. Hämoglobin ≤10 g/dl.
  3. International normalisiertes Verhältnis > 1,5, wenn keine gerinnungshemmenden Medikamente eingenommen werden; Wenn der Proband gerinnungshemmende Medikamente einnimmt, sollte das gerinnungshemmende Medikament optimiert und für ≥ 4 Wochen vor dem Screening (V1) auf einer stabilen Dosis gehalten werden.
  4. Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) von

  5. Bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (1 und 2), Hepatitis B oder Hepatitis C. Patienten mit Hepatitis C, die eine spontane Heilung hatten oder eine erfolgreiche kurative Behandlung (z. B. HARVONI® [Ledipasvir/Sofosbuvir]) mit einer Dokumentation von nicht nachweisbar erhalten haben Viruslast für mindestens 3 Monate zulässig sein. Serologische Tests werden im Rahmen dieser Studie nicht durchgeführt.

     8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (prämenopausal, Menstruationsblutung innerhalb der letzten 12 Monate) oder die schwanger sind oder stillen.

     9. Vorgeschichte einer medizinischen Erkrankung wie Krebs, die in den letzten 5 Jahren eine systemische Therapie erforderte, mit Ausnahme von lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkrebs, der erfolgreich mit chirurgischer Exzision behandelt wurde und stabil ist (für ≥ 90 Tage vor dem Screening [ V1]) Prostatakrebs.

     10. Vorgeschichte von Brustkrebs. 11. Vorgeschichte schwerer Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher auf der Skala der New York Heart Association), schwerer Schlaganfall, unkontrollierte Anfallsleiden oder andere medizinische Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers das Risiko der Teilnahme des Probanden an der Studie oder der Confound-Studie erhöhen Einschätzungen.

     12. Jede Operation, die eine Vollnarkose erfordert und die während der Studie durchgeführt werden soll. Lokalanästhesie während einer ambulanten Operation ist erlaubt, wenn die Operation nach Meinung des Prüfarztes die Studienverfahren und die Sicherheit der Probanden nicht beeinträchtigt.

     13. Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer schweren psychiatrischen Erkrankung wie Schizophrenie, bipolare Störung oder schwere depressive Störung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, die Studie und alle Bewertungen durchzuführen.

  1. Geriatric Depression Scale Short Form (GDS SF) Score >8 beim Screening (V1). HINWEIS: Leichte Depressionen oder depressive Verstimmungen, die im Zusammenhang mit AD auftreten, sind keine Ausschlusskriterien. Die Anwendung von Antiepileptika zur nicht anfallbezogenen Behandlung oder die Anwendung von Antidepressiva ist erlaubt, wenn die Dosis ≥60 d vor dem Screening (V1) stabil geblieben ist.

     14. Gewalttätiges oder aggressives Verhalten, das die Studienteilnahme beeinträchtigen kann 15. Vorgeschichte aktiver Suizidgedanken (Typ 4 oder 5 auf dem C SSRS) in den 6 Monaten vor dem Screening (V1) oder zu Studienbeginn (V2), Vorgeschichte eines Suizidversuchs in den letzten 2 Jahren oder > 1 lebenslanger Suizidversuch, oder sind nach klinischer Einschätzung des Ermittlers einem ernsthaften Suizidrisiko ausgesetzt.

     16. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 24 Monaten nach dem Screening (V1) gemäß Definition im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5.

  1. Positiver Urinscreening auf Missbrauchsdrogen wie Methadon, Kokain und Amphetamine; positiver Urintest auf Opiate, Barbiturate oder Benzodiazepine ohne Rezept.

     17. Hat an einer anderen Investigational New Drug-Forschungsstudie mit niedermolekularen Arzneimitteln innerhalb von 60 d oder biologischen Arzneimitteln innerhalb von 90 d vor der ersten Dosis des Studienmedikaments in dieser Studie (Baseline [V2]) oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der anderen teilgenommen Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

     18. Anamnese einer Covid-19 (SARS-CoV-2)-Infektion innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening. Probanden mit ungelösten Symptomen einer Covid-19-Infektion oder anhaltenden kognitiven oder anderen Defiziten, die auf Post-Covid-19 zurückzuführen sind und die die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen oder die Wirksamkeitsbewertungen beeinträchtigen können, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes.