Un estudio de fase 3 de NE3107 en la enfermedad de Alzheimer probable

Criterios de inclusión:

• 1. Sujeto masculino o femenino de 60 a 85 años en la Selección (V1). 2. Tiene EA probable de leve a moderada según lo definido por todos los siguientes criterios:

  1. Cumple con los criterios del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer (NIA-AA, 2011) de todas las causas de demencia y probable EA.
  2. Tiene una clasificación de demencia clínica (CDR) (Sección 8.1.6) Puntaje global estándar de 1 a 2, inclusive (leve a moderado).
  3. Tiene una puntuación MMSE de ≥14 y ≤24 en las visitas de selección y de referencia. La diferencia en las puntuaciones entre la evaluación inicial y la evaluación inicial debe ser < 3 puntos (es decir, la diferencia no debe exceder los 3 puntos). (Sección 8.1.5)

  4. Tiene una resonancia magnética o tomografía computarizada histórica del cerebro en el archivo no antes del diagnóstico de AD que no muestra características de otra patobiología potencial que podría explicar mejor el trastorno cognitivo.

     3. Evidencia histórica de deterioro en un examen del estado mental o diagnóstico previo documentado o tratamiento para la demencia de un profesional de la salud.

     4. Tiene una escala isquémica de Hachinski modificada (Sección 8.1.8) puntuación de ≤4 en la selección (V1).

     5. Si toma un inhibidor de la anticolinesterasa (AChEI) (p. ej., donepezilo, galantamina, rivastigmina) y/o memantina en la selección (V1):

  1. Debe haber estado tomando los medicamentos durante ≥3 meses, y

  2. El régimen de dosis actual y la forma deben haber permanecido estables durante ≥6 semanas y deben permanecer estables durante la participación en el estudio.

     NOTA: Los sujetos que no estén siendo tratados con un AChEI y/o memantina en la selección (V1) también pueden inscribirse si el inicio de un AChEI y/o memantina no está planificado para el período de tiempo durante el cual el sujeto participará en este estudio.

     NOTA: Los cambios de dosis durante el estudio debido al deterioro clínico deben discutirse con el Monitor Médico antes de implementarse.

     6. Si toma medicamentos para el control de la glucemia en el momento de la selección (V1), debe permanecer estable con el régimen de dosis actual y la forma durante ≥3 meses antes de la aleatorización y debe permanecer estable durante la participación en el estudio.

     7. Las mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber mantenido un régimen estable durante al menos dos años antes de la aleatorización y aceptar continuar el régimen hasta completar la evaluación de seguridad final en la semana 30 al final del estudio.

     8. Debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

  1. Mujeres: esterilizadas quirúrgicamente (por ejemplo, histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas) durante al menos 6 meses antes de la selección (V1) o posmenopáusicas (las mujeres posmenopáusicas no deben tener sangrado menstrual durante al menos 1 año; si es necesario, el investigador puede confirmar estado menopáusico a través de una evaluación de FSH en la selección [V1]). 6.8.1

  2. Varones: Vasectomizados. Si no está vasectomizado, debe usar un método anticonceptivo apropiado como se indica en la Sección 6.8.1.

     9. Debe proporcionar un consentimiento informado voluntario por escrito antes de la selección (V1). Si el sujeto no puede dar su consentimiento informado debido al estado cognitivo, el sujeto debe dar su consentimiento y un representante legalmente autorizado proporciona el consentimiento informado completo por escrito en nombre del sujeto.

     10. Dispuesto a permitir la recolección de sangre para el genotipado de ApoE. 11 Capaz de cumplir con los procedimientos del estudio, en opinión del Investigador.

     12. Tiene un cuidador principal/compañero de estudio dispuesto a aceptar la responsabilidad de supervisar el tratamiento (p. ej., administrar el fármaco del estudio), acompañar al sujeto a las visitas clínicas y evaluar el estado del sujeto durante todo el estudio de acuerdo con todos los requisitos del protocolo. El cuidador principal/compañero de estudio debe estar dispuesto a firmar el ICF del cuidador.

     Criterio de exclusión:

• 1. Tiene imágenes cerebrales previas inconsistentes con probable EA 2. Antecedentes de un accidente cerebrovascular que resultó en un déficit cognitivo o motor o, evidencia de MRI o CT de un infarto cerebral moderado o grande.

  1. Si hubiera alguna evidencia de síntomas neurológicos entre la fecha de la exploración que confirma el diagnóstico y la detección (V1), es necesaria una nueva exploración.

     3. Tiene pruebas de laboratorio anormales clínicamente relevantes que incluyen deficiencia de vitamina B12 sérica, anomalía de la función tiroidea, anemia grave o anomalía electrolítica.

     4. Diagnóstico de diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 que requiera tratamiento con insulina o la necesidad de usar monitoreo continuo de glucosa. Los sujetos que se vuelven dependientes de la insulina durante el estudio no pueden continuar participando en el estudio.

     5. Antecedentes de epilepsia o trastorno convulsivo que requiera tratamiento continuo, o cualquier convulsión o pérdida del conocimiento en los 12 meses anteriores a la selección (V1).

     6. Los sujetos no son elegibles si, en opinión del investigador, tienen deficiencias en el habla, la comprensión, el funcionamiento auditivo o la visión que afectarían negativamente su capacidad para realizar los procedimientos de prueba cognitiva del estudio, completar escalas de calificación o participar en entrevistas.

     7. Tiene alguno de los siguientes resultados de laboratorio en la selección (V1):

  1. Alanina aminotransferasa >3 × límite superior de la normalidad (ULN), aspartato aminotransferasa >3 × ULN, o antecedentes de enfermedad hepática clínicamente significativa según el criterio médico del investigador.
  2. Hemoglobina ≤10 g/dL.
  3. Razón normalizada internacional > 1,5 si no está en medicación anticoagulante; si el sujeto está tomando medicación anticoagulante, la medicación anticoagulante debe optimizarse y en una dosis estable durante ≥4 semanas antes de la selección (V1).
  4. Aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft Gault) de

  5. Se sabe que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (1 y 2), hepatitis B o hepatitis C. Sujetos con hepatitis C que tuvieron una resolución espontánea o recibieron un tratamiento curativo exitoso (por ejemplo, HARVONI® [ledipasvir/sofosbuvir]) con una documentación de indetectable Se puede permitir la carga viral durante al menos 3 meses. Las pruebas serológicas no se realizarán como parte de este estudio.

     8. Mujeres en edad fértil (premenopáusicas, sangrado menstrual en los últimos 12 meses) o que estén embarazadas o amamantando.

     9. Antecedentes de cualquier enfermedad médica, como cáncer que requiera tratamiento sistémico en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales localizado de la piel, cáncer de cuello uterino in situ tratado con éxito con escisión quirúrgica y estable (durante ≥90 días antes de la selección [ V1]) cáncer de próstata.

     10. Historia de cáncer de mama. 11 Antecedentes de insuficiencia cardíaca grave (grado 2 o superior en la escala de la New York Heart Association), accidente cerebrovascular importante, trastorno convulsivo no controlado u otra enfermedad médica que, en opinión del investigador, aumentará el riesgo de participación del sujeto en el estudio o confundirá el estudio evaluaciones

     12. Cualquier cirugía que requiera anestesia general que se planee realizar durante el estudio. Se permite la anestesia local durante la cirugía ambulatoria si, en opinión del investigador, la operación no interferirá con los procedimientos del estudio y la seguridad del sujeto.

     13. Historial o evidencia actual de enfermedad psiquiátrica importante como esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno depresivo mayor que pueda interferir con la capacidad del sujeto para realizar el estudio y todas las evaluaciones.

  1. Puntuación > 8 en la escala abreviada de depresión geriátrica (GDS SF) en la selección (V1). NOTA: La depresión leve o el estado de ánimo depresivo que surge en el contexto de la EA no son criterios de exclusión. Se permite el uso de medicamentos antiepilépticos para tratamientos no relacionados con convulsiones o el uso de antidepresivos si la dosis se ha mantenido estable durante ≥60 días antes de la selección (V1).

     14. Comportamiento violento o agresivo que pueda interferir con la participación en el estudio 15. Antecedentes de pensamientos suicidas activos (Tipo 4 o 5 en la C SSRS) en los 6 meses anteriores a la selección (V1) o al inicio (V2), antecedentes de intento de suicidio en los 2 años anteriores o >1 intento de suicidio en la vida, o están en grave riesgo de suicidio, a juicio clínico del Investigador.

     16. Historial de abuso o dependencia de alcohol o drogas dentro de los 24 meses anteriores a la selección (V1), según lo define el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales 5.

  1. Examen de orina positivo para drogas de abuso que incluyen metadona, cocaína y anfetaminas; Examen de orina positivo para opiáceos, barbitúricos o benzodiazepinas sin receta.

     17. Ha participado en otro estudio de investigación de nuevos fármacos en investigación que involucre fármacos de molécula pequeña dentro de los 60 días o fármacos biológicos dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en este estudio (Línea base [V2]) o dentro de las 5 semividas del otro medicamento en investigación, lo que sea más largo.

     18. Historial de infección por Covid-19 (SARS-CoV-2) dentro de las 6 semanas anteriores a la selección. Sujetos con síntomas no resueltos de infección por Covid-19 o déficits cognitivos o de otro tipo en curso atribuibles a post-Covid-19, que pueden afectar la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones de eficacia, según el juicio clínico del investigador.