Vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálního AL01211 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

Pro část A (SAD) a část B (MAD)

Aby byli účastníci způsobilí ke studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Zdraví dobrovolníci muži nebo ženy ve věku 18 až 55 let
2. Účastníci v dobrém zdravotním stavu podle lékařské anamnézy, fyzického vyšetření, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních testů.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 20,0 a 34,9 kg/m2 (včetně).
4. Účastníci, kteří kouří ne více než 2 cigarety za den nebo ekvivalent za týden (včetně elektronických cigaret), mohou být zahrnuti do studie, ale musí být ochotni zdržet se kouření během období omezení.
5. Účastníci nesmí mít žádná relevantní dietní omezení,

6. Ženy musí být netěhotné a nekojící a musí používat přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci ze Screeningu, dokud neuplyne alespoň 30 dnů od podání studovaného léku, včetně období sledování. Dvojitá antikoncepce je definována jako kondom A jedna další forma z následujících:

   • Zavedená hormonální antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky [OCP], implantabilní hormony s dlouhodobým účinkem a injekční hormony) alespoň 1 měsíc před screeningem
   • Vaginální kroužek nebo nitroděložní tělísko [IUD]
   • Zdokumentovaný důkaz chirurgické sterilizace alespoň 6 měsíců před screeningem (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) u žen nebo vazektomie alespoň 90 dní před screeningem u mužů (s příslušnou dokumentací absence po vazektomii spermií ve spermatu), za předpokladu, že mužský partner je jediným partnerem.
   • Ženy, které nejsou ve fertilním věku, musí být po menopauze ≥ 12 měsíců. Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) ≥ 40 IU/ml při screeningu účastnic s amenoreou. Nárok budou mít i ženy, které se zdržují heterosexuálního styku.

   Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce. Úplná abstinence účastníka po dobu trvání studie a 1 měsíc po poslední studijní léčbě je přijatelná.

   Ženy, které jsou výhradně ve vztahu stejného pohlaví, nemusí používat antikoncepci.

   - Muži musí být chirurgicky sterilní (> 90 dní od vazektomie bez životaschopných spermií), abstinenti, nebo pokud mají sexuální vztah se ženou ve fertilním věku (WOCBP), musí být účastník a jeho partner chirurgicky sterilní (např. hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo použitím přijatelné, vysoce účinné antikoncepční metody ze Screeningu, dokud neuplyne alespoň 90 dnů od podání studovaného léku, včetně období sledování. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují používání kondomů a používání účinné antikoncepce pro partnerku, která zahrnuje: OCP, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo IUD. Účastníci s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) jsou způsobilí, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl.

   WOCBP musí mít negativní těhotenský test ve screeningu a den -1 a musí být ochoten podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie.

   Muži nesmí darovat spermie po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce AL01211.

7. Účastníci musí mít schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv CRU.
8. Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), kterým uvádějí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

Pro část A (SAD) a část B (MAD)

Účastník, který splňuje kterékoli z následujících kritérií vyloučení, musí být ze studie vyloučen:

1. Jakékoli doprovodné onemocnění, stav nebo léčba, která by mohla narušit provádění studie.
2. Anamnéza nebo příznaky závažného psychiatrického onemocnění,
3. Anamnéza nebo důkaz významného onemocnění nebo poškození jater nebo ledvin, včetně klinicky významných abnormalit ve výsledcích laboratorních testů (včetně kompletního krevního obrazu, chemického panelu včetně panelu ledvin a jaterních testů a analýzy moči).
4. Důkaz o aktivní nebo suspektní rakovině nebo o malignitě v anamnéze po dobu alespoň 5 let, s výjimkou: nemelanomového karcinomu kůže považovaného za vyléčený, kurativně léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty nebo jiného in situ karcinomu.
5. Známá přecitlivělost nebo alergie na AL01211 nebo pomocnou látku obsaženou v lékové formě.
6. Nekontrolovaná hypertenze > 140/90 mm Hg i přes optimální terapii.

7. Některý z následujících abnormálních EKG nálezů při screeningu:

   • PR interval > 210 ms nebo < 120 ms
   • QRS interval > 120 ms
   • QTcF interval > 450 ms
   • Elevace nebo deprese ST segmentu považovány za klinicky významné
8. Jakákoli abnormalita jaterních laboratoří > 1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN), včetně alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) nebo alkalické fosfatázy (ALP).
9. Zhoršená funkce ledvin stanovená zkoušejícím na základě odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2 při screeningu.
10. Těhotné nebo kojící při screeningu nebo plánující otěhotnět (sama nebo partnerka) kdykoli během studie, včetně až 30 dnů po podání studijního léku (pro ženy) nebo až 90 dní po podání studijního léku (pro partnerky mužští účastníci).
11. Horečka nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce v době screeningu. Testování na infekci SARS-CoV-2 bude prováděno v souladu s místními směrnicemi (zdravotní úřady, institucionální kontrolní komise/nezávislé etické komise a zásady studijního centra) a podle uvážení zkoušejícího, je-li to požadováno.
12. Účastníci, kteří dostali živé vakcíny nebo oslabené vakcíny během 1 měsíce před podáním dávky. Účastníci mohou být očkováni proti SARS-CoV-2 podle uvážení zkoušejícího, jakmile budou způsobilí a vakcína bude k dispozici.
13. Účastník má podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) kortikální kataraktu větší než jednu čtvrtinu obvodu čočky (stupeň kortikální katarakta-2 [COR-2]) nebo zadní subkapsulární kataraktu > 2 mm (stupeň posteriorní subkapsulární katarakta -2 [PSC-2]). Účastníci s jaderným kataraktem nebudou vyloučeni.
14. Účastník v současné době dostává nebo během posledního měsíce dostával potenciálně kataraktogenní léky, včetně chronického režimu (častěji než každé 2 týdny) jakékoli cesty kortikosteroidů (s omezením na středně a vysoce účinné topické steroidy; intranazální steroidy jsou přijatelné ) nebo jakékoli léky, které mohou způsobit šedý zákal (jako jsou fenothiaziny a miotika, amiodaron, alopurinol a fenytoin), podle informací o předepisování.
15. Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
16. Účastníci s pozitivním panelem toxikologického screeningu (test moči včetně kvalitativní identifikace barbiturátů, tetrahydrokanabinolu (THC), amfetaminů, benzodiazepinů, opiátů a kokainu) nebo dechovou zkouškou na alkohol.
17. Účastníci s anamnézou zneužívání návykových látek nebo závislosti nebo rekreačního intravenózního (IV) užívání drog za posledních 5 let (na základě vlastního prohlášení)
18. Pravidelná konzumace alkoholu je definována jako >21 jednotek alkoholu za týden (kde 1 jednotka = 284 ml piva, 25 ml 40% lihoviny nebo 125 ml sklenice vína). Účastník není ochoten abstinovat od alkoholu počínaje 48 hodinami před přijetím do CRU až do dokončení primární následné návštěvy. (Část A [kromě kohorty A3]: Den 7; Část A [Kohorta A3]: Den 35; Část B: Den 21).
19. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před screeningem nebo 5 poločasů rozpadu produktu (podle toho, který je nejdelší) nebo účast ve více než čtyřech výzkumných studiích léčiv během 1 roku před screeningem.
20. Užívání jakýchkoli léků na předpis (jiných než hormonální antikoncepce: OCP, dlouhodobě působících implantabilních hormonů, injekčních hormonů, vaginálního kroužku nebo IUD), volně prodejných léků (OTC), rostlinných přípravků, doplňků nebo vitamínů 2 týdny před podáním dávky a v průběhu studie bez předchozího souhlasu zkoušejícího a MM. Podle uvážení zkoušejícího může být povolena jednoduchá analgezie (paracetamol, nesteroidní protizánětlivé léčivo [NSAID]).
21. Anamnéza anafylaxe nebo jiné závažné alergie na jakýkoli lék, jídlo, toxin nebo jinou expozici.