At evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​oral AL01211 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

For del A (SAD) og del B (MAD)

For at være berettiget til undersøgelsen skal deltagerne opfylde alle følgende inklusionskriterier:

1. Sunde mandlige eller kvindelige frivillige, mellem 18 og 55 år
2. Deltagere i godt helbred som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG og kliniske laboratorietests.
3. Body Mass Index (BMI) mellem 20,0 og 34,9 kg/m2 (inklusive).
4. Deltagere, der ikke ryger mere end 2 cigaretter om dagen eller tilsvarende om ugen (inklusive e-cigaretter), kan inkluderes i undersøgelsen, men skal være villige til at afholde sig fra rygning i fødslen.
5. Deltagerne må ikke have nogen relevante diætrestriktioner,

6. Kvinderne skal være ikke-gravide og ikke-ammende og skal bruge en acceptabel, yderst effektiv dobbelt prævention fra screening, indtil der er gået mindst 30 dage siden administration af studielægemidlet, inklusive opfølgningsperioden. Dobbelt prævention er defineret som et kondom OG en anden form for følgende:

   • Etableret hormonprævention (orale p-piller [OCP'er], langtidsvirkende implanterbare hormoner og injicerbare hormoner) i mindst 1 måned før screening
   • En vaginal ring eller en intrauterin enhed [IUD]
   • Dokumenteret bevis for kirurgisk sterilisering mindst 6 måneder før screening (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) for kvinder eller vasektomi mindst 90 dage før screening for mænd (med passende post-vasektomi dokumentation for fraværet af sæd i sæd), forudsat at den mandlige partner er enepartner.
   • Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i ≥ 12 måneder. Postmenopausal status vil blive bekræftet gennem test af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 IE/ml ved screening for amenorrhoeiske kvindelige deltagere. Kvinder, der afholder sig fra heteroseksuelt samleje, vil også være berettiget.

   Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser betragtes ikke som meget effektive præventionsmetoder. Deltagerens fuldstændige abstinens i hele undersøgelsens varighed og i 1 måned efter den sidste undersøgelsesbehandling er acceptabel.

   Kvindelige deltagere, der udelukkende er i forhold af samme køn, er ikke forpligtet til at bruge prævention.

   - Mænd skal være kirurgisk sterile (> 90 dage siden vasektomi uden levedygtig sæd), afholdende, eller hvis de er involveret i seksuelle forhold med en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), skal deltageren og hans partner være kirurgisk sterile (f.eks. tubal okklusion) , hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi) eller ved brug af en acceptabel, højeffektiv præventionsmetode fra screening, indtil der er gået mindst 90 dage siden administration af studielægemidlet, inklusive opfølgningsperioden. Acceptable præventionsmetoder omfatter brugen af ​​kondomer og brugen af ​​et effektivt præventionsmiddel til den kvindelige partner, som omfatter: OCP'er, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en IUD. Deltagere med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) er berettigede, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil.

   WOCBP skal have en negativ graviditetstest ved screening og dag -1 og være villig til at have yderligere graviditetstests efter behov under hele undersøgelsen.

   Mænd må ikke donere sæd i mindst 90 dage efter den sidste dosis AL01211.

7. Deltagerne skal have evnen og viljen til at deltage i de nødvendige besøg på CRU'en.
8. Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villige til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

For del A (SAD) og del B (MAD)

En deltager, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, skal udelukkes fra undersøgelsen:

1. Enhver samtidig sygdom, tilstand eller behandling, der kan interferere med gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Anamnese eller symptomer på betydelig psykiatrisk sygdom,
3. Anamnese eller tegn på signifikant lever- eller nyresygdom eller svækkelse, inklusive klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater (inklusive fuldstændig blodtælling, kemipanel inklusive nyrepanel og leverfunktionsprøver og urinanalyse).
4. Bevis på en aktiv eller mistænkt cancer eller en historie med malignitet i mindst 5 år, undtagen: non-melanom hudkræft, der anses for helbredt, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer eller anden in situ cancer.
5. Kendt overfølsomhed eller allergi over for AL01211 eller hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen.
6. Ukontrolleret hypertension på > 140/90 mm Hg trods optimal behandling.

7. Enhver af følgende unormale EKG-fund ved screening:

   • PR-interval > 210 ms eller < 120 ms
   • QRS-interval > 120 ms
   • QTcF-interval > 450 ms
   • ST-segmentforhøjelse eller depression anses for at være klinisk signifikant
8. Enhver hepatisk laboratorieabnormitet > 1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN), inklusive alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP).
9. Nedsat nyrefunktion som bestemt af investigator, baseret på en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2 ved screening.
10. Gravid eller ammende ved screening eller planlægger at blive gravid (selv eller partner) på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen, inklusive op til 30 dage efter administration af forsøgslægemidlet (for kvindelige deltagere) eller op til 90 dage efter administration af undersøgelseslægemiddel (for kvindelige partnere til mandlige deltagere).
11. Feber eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion på tidspunktet for screening. Testning for SARS-CoV-2-infektion vil blive udført i overensstemmelse med lokale retningslinjer (sundhedsmyndigheder, institutionelle vurderingsnævn/uafhængige etiske komitéer og studiecentres politikker) og efter investigatorens skøn, hvis det kræves.
12. Deltagere, der har modtaget levende vacciner eller svækkede vacciner inden for 1 måned før dosering. Deltagere kan modtage vaccination for SARS-CoV-2 efter efterforskerens skøn, så snart de er kvalificerede, og en vaccine er tilgængelig.
13. Deltageren har ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) gradering en kortikal katarakt større end en fjerdedel af linsens omkreds (Grade cortical cataract-2 [COR-2]) eller en posterior subcapsular cataract > 2 mm (Grade posterior subcapsular cataract) -2 [PSC-2]). Deltagere med nuklear grå stær vil ikke blive udelukket.
14. Deltageren modtager i øjeblikket, eller har modtaget inden for den seneste måned, potentielt kataraktogen medicin, inklusive et kronisk regime (hyppigt end hver 2. uge) af en hvilken som helst rute af kortikosteroider (begrænset til topikale steroider med middel og høj styrke; intranasale steroider er acceptable ) eller enhver medicin, der kan forårsage grå stær (såsom phenothiaziner og miotika, amiodaron, allopurinol og phenytoin), ifølge ordinationsinformationen.
15. Positiv test for hepatitis C-antistof (HCV), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller humant immundefektvirus (HIV) antistof ved screening.
16. Deltagere med et positivt toksikologisk screeningspanel (urintest inklusive kvalitativ identifikation af barbiturater, tetrahydrocannabinol (THC), amfetaminer, benzodiazepiner, opiater og kokain) eller alkoholudåndingstest.
17. Deltagere med en historie med stofmisbrug eller afhængighed eller historie med rekreativt intravenøst ​​(IV) stofbrug i løbet af de sidste 5 år (ved egenerklæring)
18. Regelmæssigt alkoholforbrug defineret som >21 alkoholenheder om ugen (hvor 1 enhed = 284 ml øl, 25 ml 40 % spiritus eller et 125 ml glas vin). Deltageren er uvillig til at afholde sig fra alkohol begyndende 48 timer før indlæggelse på CRU, indtil det primære opfølgningsbesøg er afsluttet. (Del A [undtagen kohorte A3]: Dag 7; Del A [Kohorte A3]: Dag 35; Del B: Dag 21).
19. Brug af enhver IP eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage før screening eller 5 halveringstider af produktet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i mere end fire lægemiddelundersøgelser inden for 1 år før screening.
20. Brug af enhver receptpligtig medicin (bortset fra hormonel prævention: OCP'er, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en spiral), håndkøbsmedicin (OTC), naturlægemidler, kosttilskud eller vitaminer 2 uger før dosering og i løbet af undersøgelsen uden forudgående godkendelse fra investigator og MM. Simpel analgesi (paracetamol, ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel [NSAID]) kan tillades efter investigators skøn.
21. Anamnese med anafylaksi eller anden alvorlig allergi over for medicin, mad, toksin eller anden eksponering.