Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von oralem AL01211 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien:

Für Teil A (SAD) und Teil B (MAD)

Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen die Teilnehmer alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Gesunde männliche oder weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 55 Jahren
2. Teilnehmer bei guter Gesundheit, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, EKG und klinische Labortests festgestellt.
3. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 20,0 und 34,9 kg/m2 (inklusive).
4. Teilnehmer, die nicht mehr als 2 Zigaretten pro Tag oder Äquivalent pro Woche (einschließlich E-Zigaretten) rauchen, können in die Studie aufgenommen werden, müssen aber bereit sein, während der Ausgangsbeschränkungen auf das Rauchen zu verzichten.
5. Die Teilnehmer dürfen keine relevanten diätetischen Einschränkungen haben,

6. Frauen dürfen nicht schwanger sein und nicht stillen und müssen eine akzeptable, hochwirksame doppelte Empfängnisverhütung ab dem Screening anwenden, bis mindestens 30 Tage seit der Verabreichung des Studienmedikaments vergangen sind, einschließlich der Nachbeobachtungszeit. Doppelte Empfängnisverhütung ist definiert als ein Kondom UND eine andere Form der folgenden:

   • Etablierte hormonelle Verhütung (orale Kontrazeptiva [OCPs], lang wirkende implantierbare Hormone und injizierbare Hormone) für mindestens 1 Monat vor dem Screening
   • Ein Vaginalring oder ein Intrauterinpessar [IUP]
   • Dokumentierter Nachweis einer chirurgischen Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) bei Frauen oder Vasektomie mindestens 90 Tage vor dem Screening bei Männern (mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation des Fehlens von Spermien in Sperma), sofern der männliche Partner ein einziger Partner ist.
   • Nicht gebärfähige Frauen müssen ≥ 12 Monate postmenopausal sein. Der postmenopausale Status wird durch Tests auf follikelstimulierende Hormonspiegel (FSH) von ≥ 40 IE/ml beim Screening für amenorrhoische Teilnehmerinnen bestätigt. Auch Frauen, die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind teilnahmeberechtigt.

   Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulation-, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug gelten nicht als hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung. Eine vollständige Abstinenz des Teilnehmers für die Dauer der Studie und für 1 Monat nach der letzten Studienbehandlung ist akzeptabel.

   Teilnehmerinnen, die ausschließlich in gleichgeschlechtlichen Beziehungen leben, müssen nicht verhüten.

   - Männer müssen chirurgisch steril sein (> 90 Tage seit der Vasektomie ohne lebensfähige Spermien), abstinent oder bei sexuellen Beziehungen mit einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Teilnehmer und sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Eileiterverschluss). , Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie) oder Anwendung einer akzeptablen, hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening bis mindestens 90 Tage seit Verabreichung des Studienmedikaments vergangen sind, einschließlich der Nachbeobachtungszeit. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören die Verwendung von Kondomen und die Verwendung eines wirksamen Verhütungsmittels für die Partnerin, das Folgendes umfasst: OCPs, lang wirkende implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, einen Vaginalring oder ein IUP. Teilnehmer mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Abstinenz von Penis-Vaginalverkehr) sind teilnahmeberechtigt, wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist.

   WOCBP muss beim Screening und am Tag -1 einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen, wenn dies erforderlich ist.

   Männer dürfen mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von AL01211 kein Sperma spenden.

7. Die Teilnehmer müssen die Fähigkeit und Bereitschaft haben, an den erforderlichen Besuchen der CRU teilzunehmen.
8. Muss eine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Für Teil A (SAD) und Teil B (MAD)

Ein Teilnehmer, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, muss von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Begleiterkrankungen, -zustände oder -behandlungen, die die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten.
2. Vorgeschichte oder Symptome einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung,
3. Vorgeschichte oder Anzeichen einer signifikanten Leber- oder Nierenerkrankung oder -beeinträchtigung, einschließlich klinisch signifikanter Anomalien in Labortestergebnissen (einschließlich vollständigem Blutbild, Chemie-Panel einschließlich Nierenpanel und Leberfunktionstests und Urinanalyse).
4. Nachweis eines aktiven oder vermuteten Krebses oder einer bösartigen Vorgeschichte seit mindestens 5 Jahren, mit Ausnahme von: Nicht-Melanom-Hautkrebs, der als geheilt gilt, kurativ behandelter lokalisierter Prostatakrebs oder anderer In-situ-Krebs.
5. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen AL01211 oder einen in der Arzneimittelformulierung enthaltenen Hilfsstoff.
6. Unkontrollierte Hypertonie von > 140/90 mm Hg trotz optimaler Therapie.

7. Jeder der folgenden abnormalen EKG-Befunde beim Screening:

   • PR-Intervall > 210 ms oder < 120 ms
   • QRS-Intervall > 120 ms
   • QTcF-Intervall > 450 ms
   • ST-Strecken-Hebung oder -Senkung, die als klinisch signifikant erachtet wird
8. Jede hepatische Laboranomalie > 1,5-mal die Obergrenze des Normalbereichs (ULN), einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP).
9. Eingeschränkte Nierenfunktion, wie vom Prüfarzt bestimmt, basierend auf einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2 beim Screening.
10. Schwanger oder stillend beim Screening oder geplant, schwanger zu werden (selbst oder Partnerin) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, einschließlich bis zu 30 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments (für weibliche Teilnehmerinnen) oder bis zu 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments (für weibliche Partnerinnen von männliche Teilnehmer).
11. Fieber oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion zum Zeitpunkt des Screenings. Tests auf eine SARS-CoV-2-Infektion werden in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien (Gesundheitsbehörden, institutionelle Überprüfungsgremien/unabhängige Ethikkommissionen und Richtlinien des Studienzentrums) und bei Bedarf nach Ermessen des Prüfarztes durchgeführt.
12. Teilnehmer, die Lebendimpfstoffe oder attenuierte Impfstoffe innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung erhalten haben. Die Teilnehmer können nach Ermessen des Ermittlers eine Impfung gegen SARS-CoV-2 erhalten, sobald sie dazu berechtigt sind und ein Impfstoff verfügbar ist.
13. Der Teilnehmer hat gemäß der Einstufung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine kortikale Katarakt von mehr als einem Viertel des Linsenumfangs (Grad kortikale Katarakt-2 [COR-2]) oder eine hintere subkapsuläre Katarakt > 2 mm (Grad hinterer subkapsulärer Katarakt -2 [PSC-2]). Teilnehmer mit Kernkatarakt werden nicht ausgeschlossen.
14. Der Teilnehmer erhält derzeit oder hat innerhalb des letzten Monats potenziell kataraktogene Medikamente erhalten, einschließlich einer chronischen Behandlung (häufiger als alle 2 Wochen) mit Kortikosteroiden jeglicher Art (beschränkt auf mittel- und hochwirksame topische Steroide; intranasale Steroide sind akzeptabel ) oder Medikamente, die Katarakt verursachen können (wie Phenothiazine und Miotika, Amiodaron, Allopurinol und Phenytoin), gemäß den Verschreibungsinformationen.
15. Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
16. Teilnehmer mit positivem Toxikologie-Screening-Panel (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, Tetrahydrocannabinol (THC), Amphetaminen, Benzodiazepinen, Opiaten und Kokain) oder Alkohol-Atemtest.
17. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von intravenösem (IV) Drogenkonsum in der Freizeit in den letzten 5 Jahren (durch Selbsterklärung)
18. Regelmäßiger Alkoholkonsum definiert als >21 Alkoholeinheiten pro Woche (wobei 1 Einheit = 284 ml Bier, 25 ml 40 % Spirituose oder ein 125 ml Glas Wein). Der Teilnehmer ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU bis zum Abschluss des primären Nachsorgebesuchs auf Alkohol zu verzichten. (Teil A [außer Kohorte A3]: Tag 7; Teil A [Kohorte A3]: Tag 35; Teil B: Tag 21).
19. Verwendung eines IP oder medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, was am längsten ist) oder Teilnahme an mehr als vier Prüfpräparatstudien innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
20. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten (außer hormonellen Verhütungsmitteln: OCPs, lang wirkende implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, ein Vaginalring oder ein IUP), rezeptfreien (OTC) Medikamenten, pflanzlichen Heilmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Vitaminen 2 Wochen vor der Einnahme und während des Studienverlaufs ohne vorherige Zustimmung des Prüfarztes und von MM. Eine einfache Analgesie (Paracetamol, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente [NSAID]) kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden.
21. Vorgeschichte einer Anaphylaxie oder einer anderen schweren Allergie gegen Medikamente, Lebensmittel, Toxine oder andere Expositionen.