Ocena bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki doustnego AL01211 u zdrowych ochotników

Kryteria przyjęcia:

Dla części A (SAD) i części B (MAD)

Aby kwalifikować się do badania, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Zdrowi ochotnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat
2. Uczestnicy w dobrym stanie zdrowia określonym na podstawie historii choroby, badania fizykalnego, parametrów życiowych, EKG i klinicznych testów laboratoryjnych.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 20,0 do 34,9 kg/m2 (włącznie).
4. Uczestnicy, którzy palą nie więcej niż 2 papierosy dziennie lub ekwiwalent tygodniowo (w tym e-papierosy), mogą zostać włączeni do badania, ale muszą wyrazić wolę powstrzymania się od palenia w okresach izolacji.
5. Uczestnicy nie mogą mieć żadnych ograniczeń dietetycznych,

6. Kobiety nie mogą być w ciąży i nie mogą karmić piersią oraz muszą stosować akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do co najmniej 30 dni od podania badanego leku, wliczając w to okres obserwacji. Podwójna antykoncepcja jest zdefiniowana jako prezerwatywa ORAZ jedna z następujących form:

   • Ustalona antykoncepcja hormonalna (doustne pigułki antykoncepcyjne [OCP], długo działające hormony do implantacji i hormony do wstrzykiwań) przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym
   • Pierścień dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]
   • Udokumentowany dowód sterylizacji chirurgicznej co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) w przypadku kobiet lub wazektomii co najmniej 90 dni przed badaniem przesiewowym w przypadku mężczyzn (z odpowiednią dokumentacją nieobecności po wazektomii plemników w nasieniu), pod warunkiem że partner jest jedynym partnerem.
   • Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być w okresie pomenopauzalnym ≥ 12 miesięcy. Stan pomenopauzalny zostanie potwierdzony poprzez badanie poziomu hormonu folikulotropowego (FSH) ≥ 40 IU/ml podczas badania przesiewowego kobiet niemiesiączkujących. Kobiety, które są abstynentami od stosunków heteroseksualnych, również będą się kwalifikować.

   Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Dopuszczalna jest całkowita abstynencja uczestnika na czas trwania badania i przez 1 miesiąc po ostatnim badanym leku.

   Uczestniczki, które są wyłącznie w związkach tej samej płci, nie muszą stosować antykoncepcji.

   - Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni (> 90 dni od wazektomii bez żywotnych plemników), abstynentami lub jeśli są zaangażowani w stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), uczestnik i jego partner muszą być chirurgicznie sterylni (np. niedrożność jajowodów) histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników) lub stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji od badania przesiewowego do upływu co najmniej 90 dni od podania badanego leku, włączając okres obserwacji. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują stosowanie prezerwatyw i stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego dla partnerki, który obejmuje: OCP, długo działające hormony do implantacji, hormony do wstrzykiwań, pierścień dopochwowy lub wkładkę domaciczną. Uczestniczki z partnerami tej samej płci (powstrzymanie się od stosunku prącie-pochwa) kwalifikują się, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia.

   WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i dnia -1 oraz być gotowym na wykonanie dodatkowych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami podczas całego badania.

   Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki AL01211.

7. Uczestnicy muszą mieć możliwość i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w CRU.
8. Muszą podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazując, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania oraz wyrażają chęć udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

Dla części A (SAD) i części B (MAD)

Uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, musi zostać wykluczony z badania:

1. Jakakolwiek współistniejąca choroba, stan lub leczenie, które mogłyby zakłócić prowadzenie badania.
2. Historia lub objawy istotnej choroby psychicznej,
3. Historia lub dowody na poważną chorobę lub upośledzenie czynności wątroby lub nerek, w tym klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w tym pełnej morfologii krwi, panelu biochemicznego, w tym panelu nerek i testów czynnościowych wątroby oraz analizy moczu).
4. Dowody na aktywny lub podejrzewany nowotwór lub historię nowotworu złośliwego przez co najmniej 5 lat, z wyjątkiem: nieczerniakowego raka skóry uważanego za wyleczonego, leczonego miejscowo raka gruczołu krokowego lub innego raka in situ.
5. Znana nadwrażliwość lub alergia na AL01211 lub substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku.
6. Niekontrolowane nadciśnienie > 140/90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia.

7. Dowolne z poniższych nieprawidłowych wyników EKG podczas badania przesiewowego:

   • Odstęp PR > 210 ms lub < 120 ms
   • Odstęp QRS > 120 ms
   • Odstęp QTcF > 450 ms
   • Uniesienie lub obniżenie odcinka ST uznane za klinicznie istotne
8. Wszelkie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wątroby > 1,5 raza powyżej górnej granicy normy (GGN), w tym aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub fosfatazy alkalicznej (ALP).
9. Upośledzona czynność nerek określona przez Badacza na podstawie szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2 podczas badania przesiewowego.
10. Ciąża lub karmienie piersią Badanie przesiewowe lub planowanie ciąży (własna lub partnerka) w dowolnym momencie badania, w tym do 30 dni po podaniu badanego leku (w przypadku uczestniczek) lub do 90 dni po podaniu badanego leku (w przypadku partnerek uczestnicy płci męskiej).
11. Gorączka lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w czasie badania przesiewowego. Testy w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 zostaną przeprowadzone zgodnie z lokalnymi wytycznymi (władze ds. zdrowia, instytucjonalne komisje rewizyjne/niezależne komisje etyczne oraz zasady ośrodków badawczych) i według uznania badacza, jeśli jest to wymagane.
12. Uczestnicy, którzy otrzymali żywe szczepionki lub szczepionki atenuowane w ciągu 1 miesiąca przed dawkowaniem. Uczestnicy mogą otrzymać szczepienie przeciwko SARS-CoV-2 według uznania Badacza, gdy tylko będą się kwalifikować, a szczepionka będzie dostępna.
13. Uczestnik ma, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), zaćmę korową większą niż jedna czwarta obwodu soczewki (stopień zaćmy korowej-2 [COR-2]) lub zaćmę podtorebkową tylną > 2 mm (stopień zaćma podtorebkowa tylna -2 [PSC-2]). Uczestnicy z zaćmą jądrową nie zostaną wykluczeni.
14. Uczestnik obecnie otrzymuje lub otrzymywał w ciągu ostatniego miesiąca leki potencjalnie powodujące zaćmę, w tym przewlekły schemat (częściej niż co 2 tygodnie) dowolnej dawki kortykosteroidów (ograniczone do miejscowych steroidów o średniej i dużej mocy; dopuszczalne są steroidy donosowe) ) lub jakiekolwiek leki, które mogą powodować zaćmę (takie jak fenotiazyny i leki zwężające źrenicę, amiodaron, allopurinol i fenytoina), zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego.
15. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
16. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem panelu przesiewowego toksykologii (badanie moczu obejmujące jakościową identyfikację barbituranów, tetrahydrokannabinolu (THC), amfetamin, benzodiazepin, opiatów i kokainy) lub alkoholu w wydychanym powietrzu.
17. Uczestnicy, którzy w ciągu ostatnich 5 lat nadużywali lub uzależnili się od substancji lub używali narkotyków w celach rekreacyjnych (dożylnie) w ciągu ostatnich 5 lat (według własnego oświadczenia)
18. Regularne spożywanie alkoholu zdefiniowane jako >21 jednostek alkoholu tygodniowo (gdzie 1 jednostka = 284 ml piwa, 25 ml 40% spirytusu lub 125 ml kieliszek wina). Uczestnik nie wyraża zgody na powstrzymanie się od alkoholu począwszy od 48 godzin przed przyjęciem do CRU do zakończenia pierwszej wizyty kontrolnej. (Część A [z wyjątkiem Kohorty A3]: Dzień 7; Część A [Kohorta A3]: Dzień 35; Część B: Dzień 21).
19. Użycie dowolnej własności intelektualnej lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest najdłuższy) lub udział w więcej niż czterech badaniach leków eksperymentalnych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
20. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę (innych niż hormonalna antykoncepcja: OCP, długo działające hormony do implantacji, hormony do wstrzykiwań, pierścień dopochwowy lub wkładka domaciczna), leki dostępne bez recepty (OTC), leki ziołowe, suplementy lub witaminy 2 tygodnie przed dawkowaniem oraz w trakcie badania bez uprzedniej zgody Badacza i MM. Prosta analgezja (paracetamol, niesteroidowy lek przeciwzapalny [NLPZ]) może być dozwolona według uznania badacza.
21. Historia anafilaksji lub innej ciężkiej alergii na jakikolwiek lek, pokarm, toksynę lub inną ekspozycję.