Účinnost a bezpečnost konvenčního a nízkodávkového platinového gemcitabinu v kombinaci s Cindilimabem s opožděným podáním v první linii léčby pokročilého spinocelulárního nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Před implementací jakéhokoli procesu souvisejícího s testem podepište písemný informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let.
• Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým (iiib-iiic), metastatickým nebo rekurentním (stadium IV) skvamózním NSCLC (TNM plicní karcinom staging, 8. vydání, Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic a Společný výbor pro americkou klasifikaci rakoviny), inoperabilní a radikální souběžnou radioterapii a chemoterapii a kteří dosud nebyli systematicky léčeni.
• Stav genu není znám nebo stav genu známých histologických vzorků potvrzuje, že neexistuje žádná EGFR citlivá mutace genu nebo fúzní mutace genu ALK.
• Podle hodnotících kritérií účinnosti solidního tumoru (RECIST v1.1) lze pomocí zobrazení změřit alespoň jednu lézi. Léze lokalizované v radiačním poli předchozí radioterapie lze považovat za měřitelné léze, pokud je potvrzena jejich progrese.
• V minulosti jste nepodstoupili žádnou systematickou protinádorovou léčbu pokročilých/metastatických onemocnění. Subjekty, které dříve dostávaly platinu obsahující adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo radikální chemoradioterapii pro pokročilá onemocnění, pokud je interval mezi progresí nebo recidivou onemocnění a ukončením poslední chemoterapeutické medikamentózní léčby alespoň 6 měsíců, mohou být zařazeni do této studie.
• Subjekty s mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí nebo mají stabilní příznaky po lokální léčbě, mohou být zařazeni, pokud splňují následující podmínky: 1) měřitelné léze mimo centrální nervový systém, 2) žádné příznaky centrálního nervového systému nebo žádné zhoršení symptomů po dobu alespoň 2 týdnů, 3) není nutná žádná léčba glukokortikoidy nebo je léčba glukokortikoidy ukončena do 7 dnů před prvním podáním, nebo je dávka glukokortikoidu stabilní a snížená na méně než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentní dávku) do 7 dnů před prvním podáním.
• Pacientům bylo umožněno podstoupit paliativní radioterapii, ale doba ukončení radioterapie byla 7 dní před podáním prvního studovaného léku a toxicita související s radioterapií se vrátila na stupeň 1 nebo rovný 1 (CTCAE V5.0).
• ECoG skóre: 0-1.
• Očekávaná doba přežití > 3 měsíce.
• Pro adekvátní orgánovou funkci musí subjekty splňovat následující laboratorní indexy: 1) absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x109/l bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech; 2) krevní destičky ≥ 100 bez krevní transfuze v posledních 14 dnech × 109/l 3) hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo erytropoetinu v posledních 14 dnech; 4) Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN) 5) aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou ≤ 2,5násobek ULN (ALT nebo AST ≤ 5 je povoleno pro subjekty s jaterními metastázami × ULN） 6) Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN a rychlost clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min; 7) Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN; 8) Normální funkce štítné žlázy je definována jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí TSH mimo normální rozmezí, mohou být také zařazeni subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí; 9) Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (do skupiny je například povoleno zařadit i jednoduché laboratorní odchylky, které nejsou podle komplexního úsudku výzkumníka klinicky významné).
• U žen ve fertilním věku se provede těhotenský test v moči nebo séru do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1) a výsledek je negativní. Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nefertilním věku jsou definovány jako ženy po menopauze alespoň 1 rok nebo po chirurgické sterilizaci nebo hysterektomii.
• Pokud existuje riziko otěhotnění, musí všechny subjekty (muž nebo žena) používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % během léčebného období až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku (nebo 180 dnů po posledním podávání studovaného léku).

Kritéria vyloučení:

• Patologií je adenokarcinom nebo malobuněčný karcinom plic (SCLC), včetně karcinomu plic smíšeného s SCLC a NSCLC.
• podstoupila radioterapii před podáním prvního studovaného léku, splňovala jednu z následujících podmínek: 1) více než 30 % kostní dřeně dostalo radioterapii během 14 dnů před léčbou; 2) podstoupili radioterapii plicních lézí během 6 týdnů před léčbou a dávka byla > 30 Gy (zařazené subjekty se musí zotavit z toxicity předchozí radioterapie na stupeň 1 nebo nižší, nepotřebují léčbu glukokortikoidy a nemají v anamnéze radiační pneumonii) 3 ) Doba ukončení paliativní radioterapie byla do 7 dnů před podáním prvního studovaného léku.
• Jiná maligní onemocnění jiná než NSCLC diagnostikovaná do 5 let před prvním podáním (s výjimkou radikálního kožního bazaliomu, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo radikální resekce karcinomu in situ).
• V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostává jiné výzkumné léky nebo používá výzkumné nástroje během 4 týdnů před prvním podáním.
• Dříve dostávali následující terapie: anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 léky nebo léky, které stimulují nebo koinhibují T buněčné receptory (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
• Přijatá systémová léčba čínskou patentovou medicínou s indikacemi proti NSCLC nebo léky s imunomodulačním účinkem (včetně thymosinu, interferonu a interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) během 2 týdnů před prvním podáním.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je užívání léků zmírňujících onemocnění, glukokortikoidy nebo imunosupresiva) se objevila během 2 let před prvním podáním. Alternativní terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou léčbu.
• být léčen systémovými glukokortikoidy (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před prvním podáním studie; Poznámka: Je povoleno používat glukokortikoidy ve fyziologických dávkách (≤ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent).
• Existuje klinicky nekontrolovatelný pleurální výpotek / peritoneální výpotek (mohou být zařazeni jedinci, kteří nepotřebují drenáž výpotek nebo přerušují drenáž po dobu 3 dnů a nemají žádné významné zvýšení výpotku).
• Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Ti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na aktivní složky nebo pomocné látky, jako je cindilimab, pemetrexed, gemcitabin, karboplatina a cisplatina.
• Ne zcela zotavená z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo dosažení výchozího stavu, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů).
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na HIV 1/2 protilátky).
• neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA současně byl vyšší než horní hranice normální hodnoty v laboratoři výzkumného centra). Poznámka: Do skupiny mohou být přijati také pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria: 1) virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200 IU/ml) před první dávkou, jedinci by měli dostat anti HBV terapii, aby se zabránilo reaktivaci viru během celého průběhu chemoterapie (2). Subjekty s anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) a HBV virovou náloží (-), Profylaktická anti HBV léčba není nutná, ale reaktivaci viru je třeba pečlivě sledovat.
• Aktivní jedinci infikovaní HCV (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).
• dostali živou vakcínu během 30 dnů před prvním podáním (cyklus 1, den 1); Poznámka: inaktivovanou virovou vakcínu proti sezónní chřipce je možné podat injekčně do 30 dnů před prvním podáním; Živé atenuované vakcíny proti chřipce podávané intranazálně však nejsou povoleny.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Existují závažná nebo neovlivnitelná systémová onemocnění, jako například: 1) existují významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a příznaky jsou závažné a obtížně kontrolovatelné, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok nad II. ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní; 2) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání se stupněm ≥ 2 podle New York Heart Association (NYHA); 3) K infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před zařazením do studie; 4) Špatná kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak > 140 mmHg, diastolický krevní tlak > 90 mmHg); 5) Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před prvním podáním nebo současná přítomnost klinicky aktivní intersticiální plicní choroby; 6) aktivní plicní tuberkulóza; 7) Existují aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu; 8) Objevila se klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces a gastrointestinální obstrukce; 9) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; 10) špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l). 11) Rutinní vyšetření moči ukázalo, že protein v moči byl ≥ + + a bylo potvrzeno, že protein v moči za 24 hodin je vyšší než 1,0 g; 12) Osoby s duševními poruchami a neschopné spolupracovat při léčbě.
• Neexistují žádné důkazy o tom, že by účastníci ve studijní skupině měli abnormální anamnézu nebo jiné potenciální stavy, které by mohly bránit studijní skupině v účasti ve studii.