Efficacia e sicurezza della gemcitabina di platino convenzionale e a basso dosaggio in combinazione con cindilimab con somministrazione ritardata nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso avanzato

Criterio di inclusione:

• Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi processo correlato al test.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni.
• Soggetti con NSCLC squamoso localmente avanzato (iiib-iiic), metastatico o ricorrente (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente (TNM lung cancer staging, 8th Edition, International Association for the study of lung cancer and Joint Committee on American Classification of cancer), radioterapia e chemioterapia simultanee radicali e inoperabili e che non hanno ricevuto un trattamento sistematico in precedenza.
• Lo stato del gene è sconosciuto o lo stato del gene di campioni istologici noti conferma che non vi è alcuna mutazione sensibile al gene EGFR o mutazione di fusione del gene ALK.
• Secondo i criteri di valutazione dell'efficacia del tumore solido (RECIST v1.1), almeno una lesione può essere misurata mediante imaging. Le lesioni localizzate nel campo di radiazione di una precedente radioterapia possono essere considerate lesioni misurabili se è confermata la loro progressione.
• Non hanno ricevuto in passato alcun trattamento antitumorale sistematico per malattie avanzate/metastatiche. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente platino o chemioradioterapia radicale per malattie avanzate, se l'intervallo tra la progressione o recidiva della malattia e la fine dell'ultimo trattamento farmacologico chemioterapico è di almeno 6 mesi, possono essere inclusi in questo studio.
• I soggetti con metastasi cerebrali che sono asintomatici o hanno sintomi stabili dopo il trattamento locale possono essere inclusi purché soddisfino le seguenti condizioni: 1) lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale, 2) nessun sintomo del sistema nervoso centrale o nessun aggravamento dei sintomi per almeno 2 settimane, 3) non è richiesto alcun trattamento con glucocorticoidi, o il trattamento con glucocorticoidi viene interrotto entro 7 giorni prima della prima somministrazione, oppure il dosaggio di glucocorticoidi è stabile e ridotto a meno di 10 mg/die di prednisone (o dose equivalente) entro 7 giorni prima della prima somministrazione.
• I pazienti sono stati autorizzati a ricevere la radioterapia palliativa, ma l'ora di fine della radioterapia era 7 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio e la tossicità correlata alla radioterapia è tornata a un grado inferiore o uguale a 1 (CTCAE V5.0).
• Punteggio ECoG: 0-1.
• Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi.
• Per un'adeguata funzionalità d'organo, i soggetti devono soddisfare i seguenti indici di laboratorio: 1) il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/l senza fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni; 2) Piastrine ≥ 100 senza trasfusioni di sangue negli ultimi 14 giorni × 109/L 3) Emoglobina > 9 g/dl senza trasfusioni di sangue o eritropoietina negli ultimi 14 giorni; 4) Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) 5) aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono ≤ 2,5 volte ULN (ALT o AST ≤ 5 è consentito per i soggetti con metastasi epatiche × ULN） 6) Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN e velocità di clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min; 7) Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN; 8) La funzione tiroidea normale è definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range normale; 9) Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nel range di normalità (ad esempio possono essere incluse nel gruppo anche semplici anomalie di laboratorio non clinicamente significative secondo il giudizio complessivo del ricercatore).
• Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, il test di gravidanza su siero o urina deve essere condotto entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1) e il risultato è negativo. Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Si definiscono donne in età non fertile quelle in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia.
• Se esiste il rischio di gravidanza, tutti i soggetti (maschi o femmine) devono utilizzare contraccettivi con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% per tutto il periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio (o 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio).

Criteri di esclusione:

• La patologia è l'adenocarcinoma o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), compreso il carcinoma polmonare misto a SCLC e NSCLC.
• Radioterapia ricevuta prima della somministrazione del primo farmaco in studio, Soddisfare una delle seguenti condizioni: 1) oltre il 30% del midollo osseo aveva ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima del trattamento; 2) ricevuto radioterapia per lesioni polmonari entro 6 settimane prima del trattamento e la dose era > 30Gy (i soggetti arruolati devono riprendersi dalla tossicità della precedente radioterapia al grado 1 o inferiore, non necessitano di trattamento con glucocorticoidi e non hanno una storia di polmonite da radiazioni) 3 ) L'ora di fine della radioterapia palliativa era entro 7 giorni prima della somministrazione del primo farmaco in studio.
• Altre malattie maligne diverse dal NSCLC diagnosticate entro 5 anni prima della prima somministrazione (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma epiteliale squamoso cutaneo e/o resezione radicale di carcinoma in situ).
• Attualmente partecipando al trattamento di ricerca clinica di intervento, o ricevendo altri farmaci di ricerca o utilizzando strumenti di ricerca entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
• Precedentemente ricevuto le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci che stimolano o co-inibiscono i recettori delle cellule T (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137).
• Ricevuto trattamento sistemico con medicina brevettata cinese con indicazioni anti NSCLC o farmaci con effetto immunomodulatore (inclusi timosina, interferone e interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima somministrazione.
• Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, glucocorticoidi o immunosoppressori) si sono verificate entro 2 anni prima della prima somministrazione. Terapie alternative (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamento sistemico.
• Essere in trattamento con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasali, inalatori o altri glucocorticoidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima somministrazione dello studio; Nota: è consentito l'uso di glucocorticoidi in dosi fisiologiche (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente).
• È presente versamento pleurico/versamento peritoneale clinicamente incontrollabile (possono essere arruolati soggetti che non hanno bisogno di drenare il versamento o interrompere il drenaggio per 3 giorni e non hanno un aumento significativo del versamento).
• Trapianto di organi allogenico noto (tranne il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
• Coloro che sono noti per essere allergici a principi attivi o eccipienti come cindilimab, pemetrexed, gemcitabina, carboplatino e cisplatino.
• Non completamente guarito da tossicità e/o complicazioni causate da qualsiasi intervento prima dell'inizio del trattamento (es. ≤ grado 1 o raggiungimento del basale, esclusi affaticamento o perdita di capelli).
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (es. anticorpo HIV 1/2 positivo).
• epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positiva e numero di copie HBV-DNA allo stesso tempo superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca). Nota: nel gruppo possono essere ammessi anche i pazienti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri: 1) Carica virale HBV <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose, i soggetti devono ricevere una terapia anti HBV per evitare la riattivazione di il virus durante l'intero ciclo di chemioterapia (2). Soggetti con carica virale anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) e HBV (-), non è richiesto il trattamento profilattico anti HBV, ma la riattivazione del virus deve essere attentamente monitorata.
• Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento).
• Avere ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima somministrazione (ciclo 1, giorno 1); Nota: è consentito ricevere il vaccino iniettabile a virus inattivato contro l'influenza stagionale entro 30 giorni prima della prima somministrazione; Tuttavia, i vaccini influenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale non sono consentiti.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Sono presenti malattie sistemiche gravi o incontrollabili, come: 1) sono presenti anomalie significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e i sintomi sono gravi e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco superiore al grado II , aritmia ventricolare o fibrillazione atriale; 2) Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con grado New York Heart Association (NYHA) ≥ 2; 3) Infarto del miocardio verificatosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 4) Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg); 5) Una storia di polmonite non infettiva che richieda un trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima somministrazione, o l'attuale presenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva; 6) Tubercolosi polmonare attiva; 7) Sono presenti infezioni attive o non controllate che richiedono un trattamento sistemico; 8) Erano presenti diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale e ostruzione gastrointestinale; 9) Malattie epatiche quali cirrosi, epatopatia scompensata, epatite attiva acuta o cronica; 10) scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L). 11) L'esame di routine delle urine ha mostrato che la proteina urinaria era ≥ + + e la proteina urinaria delle 24 ore è stata confermata essere superiore a 1,0 g; 12) Soggetti con disturbi mentali e incapaci di collaborare al trattamento.
• Non ci sono prove che i partecipanti al gruppo di studio abbiano una storia medica anormale o altre potenziali condizioni che possano impedire al gruppo di studio di partecipare allo studio.