BXQ-350 u nově diagnostikovaného metastatického kolorektálního karcinomu (ASIST)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci, kteří splňují následující kritéria, budou považováni za způsobilé pro účast v klinické studii:

1. Věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
2. Účastníci nově diagnostikovali metastatický adenokarcinom tlustého střeva/rekta stadia IV.
3. Mít měřitelné onemocnění na začátku na základě RECIST 1.1, jak určil místní zkoušející / radiologické hodnocení.
4. Mít očekávanou délku života > 3 měsíce.

5. Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

   • Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale mohou sedět bez pomoci/omezování a ovládat invalidní vozík, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

6. Mají přijatelnou funkci jater definovanou jako:

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro místo studie; u účastníků se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN).
   • Aspartáttransamináza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), alanintransamináza (ALT), sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) ≤ 3 x ULN (jsou-li přítomny jaterní metastázy, pak je povoleno ≤ 5 x ULN).
   • Sérový albumin ≥ 3 g/dl.

7. Mají přijatelnou funkci ledvin definovanou jako:

   • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft 1976): CCr = {((140 - věk) x hmotnost kg) / (72 x SCr)} x 0,85 (pokud jsou ženy).
   • Protein pro měření moči < 1 + (30 - 70 mg/dl), poměr protein/kreatinin v moči < 1, NEBO protein v moči za 24 hodin < 1 g/24 hodin.

8. Mají přijatelnou funkci kostní dřeně definovanou jako:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 buněk/mm3.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk / mm3 (nepodporováno, žádná transfuze do 7 dnů od zařazení).
   • Hemoglobin > 9,0 g/dl (nepodporováno, žádná transfuze do 7 dnů od zařazení).

9. Mít přijatelné parametry koagulace (antikoagulace povolena) definované jako:

   • Mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 2 x ULN, pokud není antikoagulační nebo protrombinový čas v normálních mezích.
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas v normálních mezích.
10. Mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningu (pouze ženy ve fertilním věku [FCBP]). Nevztahuje se na účastníky, kteří jsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo kteří jsou po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.

11. Používání antikoncepce muži a ženami musí být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. FCBP, jehož partnery jsou nesterilizovaní muži, a nesterilizovaní mužští účastníci, jejichž sexuální partneři jsou FCBP, se musí zdržet heterosexuální aktivity nebo souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce podle následujících pokynů:

    • Spolehlivost sexuální abstinence pro způsobilost k zápisu mužů a/nebo žen je třeba hodnotit ve vztahu k délce trvání celého období rizika spojeného se studijními intervencemi a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Úplná sexuální abstinence je přijatelnou metodou za předpokladu, že jde o obvyklý životní styl účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody), rytmická metoda a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    • Nesterilizovaní mužští účastníci:

      • Musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, jako je mužský kondom plus spermicid, během celého období rizika spojeného se studijními intervencemi, které zahrnuje celkovou dobu trvání studie a období vymývání léku (6 měsíců po poslední dávce studijní intervence) a zdržet se darování spermatu nebo bankovnictví během tohoto období.
      • Muži po vasektomii jsou považováni za plodné a měli by stále používat mužský kondom a spermicid, jak je uvedeno výše.
      • I když je partnerka těhotná, muži by měli stále používat kondom plus spermicid, jak je uvedeno výše.
      • Partnerky (v plodném věku) mužských účastníků musí také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu rizika spojeného s intervencemi studie, jak je popsáno výše.

    • FCBP

      • Musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a vyhýbat se kojení po celou dobu rizika spojeného se studijními intervencemi, které zahrnuje celkovou dobu trvání studie a období vymývání léku (9 měsíců po poslední dávce studijní intervence) a zdržet se darování vajíček nebo bankovnictví po celé toto období.
      • Nesterilizovaní mužští partneři musí také používat mužský kondom plus spermicid během celého období rizika spojeného s intervencemi ve studii, jak je popsáno výše.
    • Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné. Metoda(y) zvolené účastníky musí být před vstupem do studie potvrzena jako vysoce účinná.
12. Účastník je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Mít lokálně potvrzenou nedostatečnou opravu nesouladu DNA nebo stav mikrosatelitní nestability (MSI) – kolorektální karcinom vysokého stupně IV.
2. Účastníci s mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před vstupem do studie, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a jsou bez steroidů alespoň 7 dní.
3. Máte souběžnou malignitu nebo jste měli jinou malignitu během posledních 5 let před screeningem, u které se očekává, že změní očekávanou délku života nebo může ovlivnit hodnocení onemocnění.
4. Máte diabetes mellitus 1. nebo 2. typu.
5. Máte reverzibilní zadní leukoencefalopatii.
6. Máte v anamnéze nebo důkaz aktivní gastrointestinální perforace nebo gastrointestinální píštěle.
7. Máte rodinnou anamnézu genetické / familiární neuropatie.
8. Mít již existující klinickou neuropatii ≥ 2. stupně podle CTCAE v5.0 z jakékoli příčiny.
9. Podstoupil(a) větší chirurgický zákrok jiný než menší ambulantní zákrok během 28 dnů před randomizací nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace, pokud od operace uplynuly více než 4 týdny.
10. Mít špatně kontrolovanou hypertenzi i přes použití antihypertenziv definovaných jako krevní tlak > 150/90 mmHg při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během období screeningu.

11. Máte v anamnéze srdeční dysfunkci, včetně:

    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením screeningu.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) během 6 měsíců před zahájením screeningu
    • Aktivní kardiomyopatie.
    • Elektrokardiogram s QTc > 470 milisekund při screeningu.
12. Máte nekontrolované těžké infekce (akutní nebo chronické) včetně HIV, hepatitidy B nebo C
13. Mít aktivní špatné hojení ran (zpožděné hojení, infekce rány nebo píštěl).
14. Mějte při screeningu známky aktivního, klinicky významného krvácení (např. gastrointestinální krvácení, hemoptýza nebo velká hematurie). Žádná krvácivá diatéza, krvácení nebo arteriální/venózní trombotické příhody během 6 měsíců před zahájením screeningu, včetně tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, nestabilní anginy pectoris nebo anginy pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok v posledních 6 měsících, nebo infarktu myokardu. Pacienti s klinicky významným onemocněním periferních tepen (tj. klaudikace na méně než jednom bloku) nebo s jakoukoli jinou arteriální trombotickou příhodou jsou také nezpůsobilí.
15. Kojící nebo těhotné, potvrzené pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru.
16. Mají jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii nebo by znemožňoval řádné posouzení bezpečnosti a toxicity předepsaného režimu.
17. Absolvovali předchozí léčbu jakýmkoli hodnoceným lékem během 4 týdnů (28 dnů) před randomizací.
18. Podstoupili předchozí léčbu neurotoxickou chemoterapií včetně, ale bez omezení na ně, oxaliplatiny, cisplatiny, taxanu nebo vinca alkaloidu.
19. Podstoupili předchozí léčbu jakýmkoli anti-VEGF činidlem.
20. dostávají jakékoli činidlo pro léčbu, prevenci nebo se známou/předpokládanou účinností pro periferní neuropatii; včetně, aniž by byl výčet omezující, gabapentinu, pregabalinu, venlafaxinu, duloxetinu, amitriptylinu, nortriptylinu nebo lokálního krému proti neuropatické bolesti.
21. Mít známou citlivost na složky BXQ-350 (SapC a DOPS).