Studie LP-284 u recidivujících nebo refrakterních lymfomů a pevných nádorů

Kritéria pro zařazení Všichni pacienti: Fáze 1a a Fáze 1b

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
2. Pacient je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2 při screeningu.

4. Pro pacienty s lymfomem. Alespoň jedno dvourozměrně měřitelné místo onemocnění. Léze musí mít největší příčný průměr alespoň 1,5 cm a největší kolmý průměr alespoň 1,0 cm na začátku. Léze musí být pozitivní na pozitronové emisní tomografii (PET).

   Poznámka: Pacienti bez měřitelného onemocnění podle Luganské klasifikace [9] mohou být vhodní pro část 1a, po projednání se zkoušejícím a sponzorem, pokud má pacient neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění jakékoli velikosti, které lze jednoznačně připsat pokročilému lymfomu.

5. Přiměřená orgánová funkce při screeningu a při C1D1 (před podáním dávky) definovaná jako:

   Funkce jater

   1. Aspartátaminotransferáza (AST), alanintransamináza (ALT) ≤ 3x horní hranice normy (ULN) nebo < 5x ULN v případech dokumentovaného lymfomového postižení jater.

   2. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo < 5 x ULN, pokud je sekundární ke Gilbertovu syndromu nebo dokumentovanému lymfomovému postižení jater.

      Funkce ledvin

   3. Clearance kreatininu v séru ≥60 ml/min, měřená nebo vypočtená pomocí standardního Cockcroft-Gaultova vzorce.

   4. hladiny sérových elektrolytů (draslík, vápník a hořčík) v normálním referenčním rozmezí (může být doplněno podle institucionálních standardů).

      Funkce kostní dřeně:

   5. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL. (Fáze 1b: ANC ≥ 1000/μl, pokud je zkoušejícím zdokumentováno jako normální výchozí hodnota pro pacienta)
   6. Hemoglobin ≥ 8 g/dl (u pacientů podstupujících transfuzi červených krvinek [RBC] musí být hemoglobin vyhodnocen alespoň 14 dní po poslední transfuzi červených krvinek).
   7. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (stanoveno ≥ 7 dní po poslední transfuzi krevních destiček u pacientů s trombocytopenií vyžadující krevní destičky). (Fáze 1b: ≥ 75 000/μL může být přijatelné po projednání se sponzorem)
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 30 dní po poslední dávce studovaného léku
7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 72 hodin před první dávkou studovaného léku.
8. Muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během studijní léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud je partnerkou WOCBP.

9. Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň ≤1 NCI CTCAE s výjimkou nežádoucích účinků, které nepředstavují bezpečnostní riziko, jako je alopecie.

   POUZE FÁZE 1a

10. Histologicky potvrzená diagnóza B-buněčného NHL podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) zahrnuje: DLBCL jinak nespecifikovaný (NOS) s nebo bez přeuspořádání MYC a BCL2 a/nebo BCL6; virus Epstein-Barrové (EBV) pozitivní DLBCL, NOS; lidský herpesvirus 8 (HHV8) pozitivní DLBCL, NOS; DLBCL spojený s chronickým zánětem; a Primární kožní DLBCL, typ nohy. Pacienti s indolentním lymfomem jsou způsobilí, pokud splňují kritéria pro systémovou léčbu

11. Archivní formalinem fixovaná v parafínu zalitá (FFPE) nádorová tkáň je volitelná. Recidivující a/nebo refrakterní onemocnění na alespoň dvě předchozí standardní léčby nebo nádory, pro které nejsou dostupné standardní terapie.

    Poznámka: Pacienti s indolentním NHL a malým lymfocytárním lymfomem (SLL) jsou způsobilí pouze v případě, že nevyžadují okamžitou cytoredukční terapii nebo pokud nemají k dispozici léčbu s potenciálním přínosem.

12. Histologicky nebo patologicky potvrzený pokročilý solidní nádor, který relaboval nebo je refrakterní na standardní léčbu, nebo pro který není dostupná žádná standardní léčba. Pouze pacienti se solidními tumory: Kritéria hodnocení u solidních tumorů (RECIST) verze 1.1 (Eisenhauer, 2009) pro solidní tumory při screeningu neměřitelné nebo měřitelné onemocnění na odpověď.

POUZE FÁZE 1b

1. Histologicky potvrzená diagnóza DLBCL podle klasifikace WHO z roku 2016 zahrnující: DLBCL jinak nespecifikované (NOS) s nebo bez přeuspořádání MYC a BCL2 a/nebo BCL6; virus Epstein-Barrové (EBV) pozitivní DLBCL, NOS; HHV8+ DLBCL, NOS; DLBCL spojený s chronickým zánětem; a primární kožní DLBCL, typ nohy a lymfom z plášťových buněk
2. Recidivující a/nebo refrakterní onemocnění na alespoň dvě předchozí standardní léčby nebo nádory, pro které nejsou dostupné standardní terapie.
3. 16. Dokumentovaný stav nádorové mutace. Archivní (nejlépe odebraný během 6 měsíců před první dávkou [C1D1]) FFPE nádorový vzorek musí být předložen ke stanovení genomového podpisu validovaným laboratorně vyvinutým testem Lantern Pharma bez ohledu na to, zda byl proveden místní test pro zařazení. Výsledky testování FFPE nejsou pro vstup do studia vyžadovány.

Kritéria vyloučení Všichni pacienti: Fáze 1a a Fáze 1b

1. Anamnéza nebo podezření na lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo postižení mozkových blan nebo metastázy do centrálního nervového systému (CNS).
2. Anamnéza nebo aktivní souběžná malignita jiná než NHL nebo solidní nádory, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 2 let. Výjimky z časového limitu ≥ 2 roky zahrnují léčený bazocelulární nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo jiné lokalizované karcinomy, jako je karcinom in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře.
3. Pacient se nezotavil z žádných klinicky významných nežádoucích příhod (AE) předchozích léčeb na výchozí hodnotu před léčbou nebo na stupeň 1 před první dávkou studovaného léku.

4. Přetrvávající nestabilní kardiovaskulární funkce:

   1. Symptomatická ischemie nebo nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (tj. komorová tachykardie na antiarytmii jsou vyloučeny; atrioventrikulární blok 1. stupně nebo asymptomatická levá přední fascikulární blokáda / blokáda pravého raménka raménka) nebo
   2. Městnavé srdeční selhání třídy New York Heart Association ≥ III, popř
   3. Infarkt myokardu během 3 měsíců před screeningem.
5. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) ≥ 470 ms (průměr trojitého EKG) při screeningu a/nebo na C1D1 (před dávkou), s výjimkou zdokumentované blokády raménka nebo pokud není sekundární ke kardiostimulátoru. V případě zdokumentované blokády raménka nebo kardiostimulátoru je před zařazením vyžadována konzultace s lékařským monitorem.
6. Tromboembolická nebo cerebrovaskulární příhoda (tj. přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, plicní embolie nebo klinicky významná hluboká žilní trombóza) ≤ 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
7. Infekce vyžadující antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 1 týdne před první dávkou studovaného léku, pokud není taková infekce adekvátně kontrolována (definovaná jako nevykazující žádné přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a s klinickým zlepšením). V případě profylaktického použití těchto látek je před zařazením vyžadována konzultace s lékařským monitorem.
8. Pozitivní sérologie hepatitidy B a/nebo hepatitidy C nebo známá séropozitivita nebo anamnéza aktivní virové infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
9. Současné zdravotní stavy včetně psychiatrických poruch, které podle úsudku zkoušejícího naruší schopnost pacienta účastnit se studie nebo dosažení cílů studie nebo představují bezpečnostní riziko.
10. Pacientka je těhotná nebo kojí.
11. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
12. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku nebo pacient progredoval během 6 měsíců ode dne infuze kmenových buněk.
13. Radiační léčba během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, pokud se velikost nádoru dále nezvětšuje poté, co pacient dokončil radioterapii.
14. Velká operace vyžadující celkovou anestezii během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Pokud pacient vyžadoval celkovou anestezii během předchozích 4 týdnů, je před zařazením nutná konzultace s lékařským monitorem.
15. Obdrželi živou vakcínu během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku.

16. Expozice testované nebo netestované protinádorové terapii během 2 týdnů nebo během alespoň 5 poločasů (až maximálně 4 týdny od jakýchkoli biologických/imunoterapií) před první dávkou studovaného léku, podle toho, která doba je kratší.

    Poznámka: Nízké dávky steroidů (perorální prednison nebo ekvivalent ≤ 20 mg/den), lokalizovaná radioterapie mimo CNS, nejsou kritérii pro vyloučení.

17. Pacient dokončil kúru vakcíny proti SARS-CoV-2 během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
18. Pacient není schopen nebo ochoten splnit všechny požadavky studie.
19. Pacient závislý na sponzorovi, zkoušejícím nebo místě studie.
20. Osoba, která je zavázána instituci úředním nebo soudním příkazem.
21. Mužští pacienti s partnerkami, které jsou v současné době těhotné; mužské pacienty schopné zplodit děti a pacientky ve fertilním věku, které nechtějí nebo nejsou schopny používat dvě vysoce účinné metody antikoncepce, jak je uvedeno v tomto protokolu, po dobu trvání studie a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.