Uno studio su LP-284 nei linfomi recidivanti o refrattari e nei tumori solidi

Criteri di inclusione Tutti i pazienti: Fase 1a e Fase 1b

1. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
2. Il paziente è in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2 allo screening.

4. Per i pazienti con linfoma. Almeno un sito di malattia misurabile bidimensionalmente. La lesione deve avere il diametro trasversale massimo di almeno 1,5 cm e il diametro perpendicolare massimo di almeno 1,0 cm al basale. La lesione deve essere positiva alla tomografia a emissione di positroni (PET).

   Nota: i pazienti senza malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano [9] possono essere idonei per la Parte 1a, previa discussione con lo sperimentatore e lo sponsor, se il paziente presenta una malattia non misurabile ma valutabile di qualsiasi dimensione inequivocabilmente attribuibile al linfoma avanzato.

5. Funzione organica adeguata allo screening e al C1D1 (pre-dose) definita come:

   Funzione epatica

   1. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o < 5 volte ULN in caso di coinvolgimento documentato del linfoma del fegato.

   2. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN o < 5 x ULN se secondaria alla sindrome di Gilbert o coinvolgimento documentato di linfoma del fegato.

      Funzione renale

   3. Clearance della creatinina sierica ≥ 60 ml/min, misurata o calcolata utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault.

   4. Livelli di elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) entro il normale intervallo di riferimento (possono essere integrati secondo gli standard istituzionali).

      Funzione del midollo osseo:

   5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL. (Fase 1b: ANC ≥ 1.000/μL se documentato dallo sperimentatore come valore basale normale per il paziente)
   6. Emoglobina ≥ 8 g/dl (per i pazienti sottoposti a trasfusione di globuli rossi [RBC], l'emoglobina deve essere valutata dopo almeno 14 giorni dall'ultima trasfusione di globuli rossi).
   7. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (valutata ≥ 7 giorni dopo l'ultima trasfusione di piastrine in pazienti con trombocitopenia che richiede piastrine). (Fase 1b: ≥ 75.000/μL può essere accettabile previa discussione con lo sponsor)
6. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento in studio e 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening ed entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio.
8. Gli uomini devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se il partner è un WOCBP.

9. Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente fino alla gravità basale o al grado ≤1 NCI CTCAE, ad eccezione degli eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza come l'alopecia.

   SOLO Fase 1a

10. Diagnosi istologicamente confermata di NHL a cellule B secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) include: DLBCL non altrimenti specificato (NOS) con o senza riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6; DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr (EBV), NAS; DLBCL positivo per l'herpesvirus umano 8 (HHV8), NAS; DLBCL associato a infiammazione cronica; e DLBCL cutaneo primario, tipo gamba. I pazienti con linfoma indolente sono idonei se soddisfano i criteri per il trattamento sistemico

11. Il tessuto tumorale archiviato in formalina fissato in paraffina (FFPE) è facoltativo. Malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno due precedenti trattamenti standard di cura o tumori per i quali non sono disponibili terapie standard.

    Nota: i pazienti con NHL indolente e linfoma a piccoli linfociti (SLL) sono idonei solo se non richiedono una terapia citoriduttiva immediata o se non hanno trattamenti disponibili con potenziale beneficio.

12. Tumore solido avanzato istologicamente o patologicamente confermato che ha avuto una recidiva o è refrattario al trattamento standard, o per il quale non è disponibile alcun trattamento standard. Solo pazienti con tumori solidi: malattia non misurabile o misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 (Eisenhauer, 2009) per tumori solidi allo screening.

SOLO fase 1b

1. Diagnosi istologicamente confermata di DLBCL secondo la classificazione OMS del 2016 che include: DLBCL non altrimenti specificato (NOS) con o senza riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6; DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr (EBV), NAS; HHV8+ DLBCL, NAS; DLBCL associato a infiammazione cronica; e DLBCL cutaneo primario, tipo delle gambe e linfoma a cellule mantellari
2. Malattia recidivante e/o refrattaria ad almeno due precedenti trattamenti standard di cura o tumori per i quali non sono disponibili terapie standard.
3. 16. Stato documentato di mutazione del tumore. Il campione di tumore FFPE archiviato (preferibilmente raccolto entro 6 mesi prima della prima dose [C1D1]) deve essere inviato per la determinazione della firma genomica mediante il test convalidato sviluppato in laboratorio da Lantern Pharma, indipendentemente dal fatto che sia stato eseguito un test locale per l'arruolamento. I risultati del test FFPE non sono richiesti per l'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione Tutti i pazienti: Fase 1a e Fase 1b

1. Anamnesi o sospetto di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento meningeo o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
2. Anamnesi o tumore maligno concomitante attivo diverso dal NHL o tumori solidi a meno che il paziente non sia libero da malattia da ≥ 2 anni. Le eccezioni al limite temporale ≥ 2 anni includono il carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato, il cancro localizzato della prostata o altri carcinomi localizzati come il carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica.
3. Il paziente non si è ripreso da alcun evento avverso (EA) clinicamente significativo dei trattamenti precedenti al basale pre-trattamento o al Grado 1 prima della prima dose del farmaco in studio.

4. Funzione cardiovascolare instabile in corso:

   1. Ischemia sintomatica o anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, tachicardia ventricolare su antiaritmia sono escluse; blocco atrioventricolare di 1o grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra non saranno esclusi), o
   2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association ≥ III, oppure
   3. Infarto miocardico entro 3 mesi prima dello screening.
5. Sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (media degli ECG triplicati) allo screening e/o al C1D1 (pre-dose), ad eccezione di un blocco di branca documentato o a meno che non sia secondario a pacemaker. In caso di blocco di branca documentato o di pacemaker, è necessario il colloquio con il Medical Monitor prima dell'iscrizione.
6. Evento tromboembolico o cerebrovascolare (ad esempio attacchi ischemici transitori, incidenti cerebrovascolari, embolia polmonare o trombosi venosa profonda clinicamente significativa) ≤ 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Infezione che richiede antibiotici, antivirali o antifungini entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che tale infezione non sia adeguatamente controllata (definita come assenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e con miglioramento clinico). In caso di uso profilattico di questi agenti, è necessaria la discussione con il Medical Monitor prima dell'arruolamento.
8. Sierologia positiva per l'epatite B e/o l'epatite C o sieropositività nota o storia di infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Condizioni mediche concomitanti, inclusi disturbi psichiatrici che, a giudizio dello sperimentatore, interferiranno con la capacità del paziente di partecipare o con il raggiungimento degli obiettivi dello studio o rappresenteranno un rischio per la sicurezza.
10. La paziente è incinta o sta allattando.
11. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
12. Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio o del paziente è progredito entro 6 mesi dal giorno dell'infusione delle cellule staminali.
13. Trattamento con radiazioni entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, a meno che la sede del tumore non continui ad aumentare di dimensioni dopo che il paziente ha completato il trattamento radioterapico.
14. Intervento chirurgico maggiore che richiede anestesia generale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Se un paziente ha avuto bisogno di un'anestesia generale nelle 4 settimane precedenti, è necessaria la consultazione con il monitor medico prima dell'arruolamento.
15. Ricevuto vaccino vivo entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.

16. Esposizione a terapia antitumorale sperimentale o non sperimentale entro 2 settimane o entro almeno 5 emivite (fino a un massimo di 4 settimane da qualsiasi agente biologico/immunoterapico) prima della prima dose del farmaco in studio, a seconda di quale sia il periodo più breve.

    Nota: gli steroidi a basso dosaggio (prednisone orale o equivalente ≤ 20 mg/die), la radioterapia localizzata non al sistema nervoso centrale, non sono criteri di esclusione.

17. Il paziente ha completato un ciclo di vaccino SARS-CoV-2 entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
18. Il paziente non è in grado o non è disposto a soddisfare tutti i requisiti dello studio.
19. Paziente con dipendenza dallo sponsor, dallo sperimentatore o dal centro dello studio.
20. Una persona che si impegna nei confronti di un'istituzione per ordine ufficiale o giudiziario.
21. Pazienti di sesso maschile con partner attualmente in gravidanza; pazienti di sesso maschile in grado di generare figli e pazienti di sesso femminile in età fertile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci come delineato nel presente protocollo per la durata dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.